低磷酸酯酶症（hypophosphatasia，HPP）是一种以骨骼矿化障碍及牙齿脱落、血液及骨骼碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平反常性减低为特征的罕见单基因遗传性疾病。乳牙过早丧失是HPP患儿的主要临床特征，碱性磷酸酶缺乏是HPP患者代谢异常和骨骼系统损害发病机制中的关键。

HPP主要由ALPL基因突变引起，目前至少报道了300种ALPL基因突变，其突变位点具有明显异质性，可呈常染色体显性或隐性遗传。ALPL基因失活性突变导致组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP）减少，其作用底物细胞外焦磷酸盐堆积，抑制羟基磷灰石形成，同时细胞外焦磷酸盐诱导骨桥蛋白产生，也对羟基磷灰石的形成起抑制作用，这是引起患者牙齿早发脱落和骨骼矿化异常的主要机制。

HPP非常罕见，但在加拿大门诺人中相对多见，在美国白种人患病率高于黑种人，HPP在西班牙裔、日本和我国人群中也有报道，但我国HPP的患病率尚不清楚。

HPP临床表现的严重程度具有很大的差异。患者可以表现为骨骼矿化异常、牙齿或关节病变、肌肉乏力等。目前，HPP主要分为7种类型：单纯牙型、成人型、儿童型、婴儿型、围生期型、假性低磷酸酯酶症、良性型。

1.单纯牙型　是最轻、也是最常见的类型，仅有牙齿受累表现，无佝偻病或骨软化症的表现。

2.成人型HPP　常中年发病，表现为牙齿异常或骨软化症。由于反复骨折、骨骼和关节疼痛或肌肉无力，可引起活动障碍。

3.儿童型HPP　常在6月龄后发病，可轻度到重度，患儿可有不同程度的牙齿脱落、佝偻病的表现。

4.婴儿型HPP　于6月龄前发病，常表现为纳差、难以存活、衰弱，可有囟门宽阔或头颅畸形。50％的婴儿型HPP会死于各种并发症。

5.围生期型HPP　是极端类型，在宫内即发病，出生时症状明显，几乎均是致死型。患儿四肢短小、严重骨骼矿化不足，可表现为高调哭喊、癫痫发作、周期性呼吸暂停、伴有发绀和心动过缓、不明原因发热、易激惹、骨髓抑制性贫血和颅内出血、肺不张。

6.假性低磷酸酯酶症　类似于婴儿型HPP，患者具有婴儿型低磷酸酯酶症的表现，但血清ALP正常或升高。

7.良性型HPP　有时在宫内出现骨骼畸形，有围生期低磷酸酶活性，但出生后症状改善，没有婴儿型低磷酸酯酶症或单纯牙型低磷酸酯酶症的相关表现。

对于婴幼儿或成年起病，具有明显牙齿脱落、佝偻病或骨软化症表现或X线征象，而血清碱性磷酸酶水平呈现反常性、特异性降低的患者，应怀疑HPP的可能性。患者还可有癫痫发作、骨骼疼痛、骨骼畸形、骨折、肌肉乏力、步态异常、身材矮小等一系列表现。

生化检查：血清ALP活性明显减低是HPP最重要的诊断依据。患者血钙、磷、25OHD水平常是正常的，病情严重者可有高钙血症或高尿钙。X线检查对于评估HPP患者骨骼病变的性质与严重程度具有重要价值，X线平片可见颅骨畸形、牙齿脱落、长骨远端干骺端毛糙、长骨假骨折、四肢弯曲、脊柱侧弯等佝偻病或骨软化症的征象。

如能够进一步行ALPL基因突变检查，发现失活性突变，则有利于HPP的分子确诊。

HPP应与成骨不全症、低血磷性佝偻病、维生素D依赖性佝偻病等遗传性骨骼疾病进行鉴别。鉴别诊断需考虑的因素如下：

1.临床表现　HPP临床表现多样、轻重不一，但患者以牙齿发育异常或脱落，以骨骼疼痛或骨骼畸形为主要表现。可以发生骨折，但反复数次骨折的概率不是很高。成骨不全症以反复数次轻微外力下骨折为特点，常伴有蓝巩膜、听力异常、关节韧带松弛等表现。低血磷性佝偻病及维生素D依赖性佝偻病以四肢乏力、进行性加重的骨骼畸形为主要表现。

2.生化检查　HPP以血清碱性磷酸酶显著降低为突出生化异常，而血钙、磷浓度通常正常。成骨不全症患者的血钙、磷及碱性磷酸酶水平通常在正常范围。低血磷性佝偻病以血磷水平显著降低、碱性磷酸酶水平明显升高为特征。维生素D依赖性佝偻病常具有低钙血症、低磷血症、高碱性磷酸酶、高甲状旁腺素水平等生化异常。

3.影像学检查　HPP患者骨骼X线平片可见颅骨畸形、牙齿脱落、长骨远端干骺端毛糙、长骨假骨折、四肢弯曲、脊柱侧弯等佝偻病或骨软化症的征象。成骨不全症则以四肢长骨纤细、皮质菲薄、多发骨折、骨骼畸形为特征。低血磷性佝偻病、维生素D依赖性佝偻病的影像学特征类似HPP，依据影像学难以进行鉴别。

4.基因检测　是进行鉴别诊断的关键。HPP系ALPL基因突变所致。成骨不全是Ⅰ型胶原及其代谢相关基因突变所致。低血磷性佝偻病是PHEX等成纤维细胞生长因子-23（FGF23）代谢相关基因突变所致。维生素D依赖性佝偻病是1α羟化酶或维生素D受体编码基因突变所致。

1.特异性治疗方法　对于HPP的患者，过度补充钙或维生素D可能会诱发或加重高钙血症、高尿钙及高磷血症，而其骨骼病变并无获益。

特异性的酶替代治疗（enzyme-replacementtherapy，ERT）是目前HPP最为有效的治疗方法。2008年，在ALPL基因敲除的小鼠中，给予基因重组、骨骼靶向性的人源asfotasealfa（AA）皮下注射，可避免出现婴儿型HPP。此后在婴幼儿HPP患者中进行了临床试验，11例患者接受一次静脉注射AA，9例患者均获得临床症状、影像学及生化指标的改善。对于青少年及成人HPP患者，AA治疗也取得了理想的疗效。采用AA进行的特异性酶替代治疗作为目前HPP最有效的治疗方法，已在日本、加拿大、欧盟和美国被批准用于治疗HPP。

2.综合治疗　辅助支持治疗也是有益的。对于病情严重的HPP患儿，胸廓畸形、肌肉病变、肋骨骨折、气管软化、肺不张等问题可能引发呼吸衰竭，适当的机械辅助通气是必要的。需要专业的口腔评估，过早丧失过多的牙齿会损害语言功能，导致营养不良，需要口腔科医生进一步治疗。患儿骨折后，需要骨科治疗，建议选择髓内固定的手术方式为宜。

参考文献（略）

来源：国家卫生健康委员会《罕见病诊疗指南（2019年版）》