本篇要点

1. NSCLC免疫治疗的耐药机制主要有：①肿瘤内在机制，如抗原呈递异常，IFN-γ信号通路异常，新抗原丢失等；②肿瘤外在机制，如免疫抑制性微环境，共抑制受体上调等；③宿主相关机制，如肠道菌群失调，肥胖、糖尿病等代谢异常等。

2. NSCLC免疫治疗的耐药后治疗策略：寡进展时，建议局部治疗联合免疫治疗；广泛进展时，可以考虑化疗或抗血管生成治疗等联合治疗、免疫再挑战以及新型治疗方法的探索等。

【上篇回顾：NSCLC围术期免疫治疗的选择】

无论何种抗肿瘤药物最后都会出现不同程度的耐药或者严重不可耐受的毒副反应，而不同文献和研究对于免疫耐药也有不同的描述和定义。目前相关研究将程序性细胞死亡受体1（Programmed cell death protein 1, PD‑1）/程序性细胞死亡受体配体1（Programmed cell death ligand 1, PD-L1）治疗耐药分为3种类型：原发性耐药、继发性耐药和治疗中断后的进展。

中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）NSCLC专委会于2024年进一步对免疫耐药的定义与分类进行了规范和推荐，在治疗模式上细分为：免疫单药，免疫-免疫联合，免疫-化疗联合以及免疫-靶向联合治疗的耐药。而这4种治疗模式中的原发性耐药指药物暴露时间≥6周（2周期）的治疗后，对初始治疗缺乏反应，6个月内出现疾病进展（Progressive disease，PD）或者疾病稳定（Stable disease，SD）时间小于6个月。

对于继发性耐药，目前临床实践中还存在争议，不同治疗模式定义也不同。

①免疫单药和免疫-免疫联合治疗的继发性耐药定义为药物暴露时间≥6周（2周期）或者超过6个月，疗效评估为完全缓解（Complete response，CR）、部分缓解（Partial response，PR）或SD超过6个月，此后按照实体瘤疗效评价标准1.1（Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）评估为PD，并建议行影像学再次确认，确证时间为PD至少4周后。

②免疫-化疗联合治疗的继发性耐药或迟发性耐药指初始治疗6个月以上出现的PD，进展后不需要再次确认。

③免疫-靶向联合治疗的继发性耐药定义中药物暴露时间和PD时间限制同免疫-免疫联合治疗，但评估进展后不需要再次确认。

④目前多数专家推荐：一线免疫治疗缓解的患者，继发性耐药中药物暴露时间设为至少2个周期，且没有持续缓解时间的要求；而疗效评估为SD的患者，药物暴露时间和病情稳定持续时间设为超过6个月。

免疫耐药的机制复杂，与传统化疗和靶向等治疗的耐药机制不完全相同，其更多涉及肿瘤自身、肿瘤外和机体免疫等多方面因素。目前研究明确的机制包括：肿瘤内源性、肿瘤外源性和宿主相关机制。

肿瘤内源性机制主要涵盖：

①基因突变及信号转导通路的异常，涉及通路有TP53基因突变、PTEN/PI3K/AKT/mTOR、JAK-STAT和MAPK、抗原递呈信号通路、干扰素-γ信号通路等；

②肿瘤抗原缺失或减少、肿瘤抗原呈递受阻；

③表观遗传学改变，如DNA高甲基化等；以及翻译后修饰。

其他相关机制还包括PD-L1低表达的影响等。至于肿瘤外源性机制，多与免疫抑制性肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）密切相关，涉及免疫抑制和效应细胞、T细胞排斥、免疫抑制因子、替代免疫检查点、血管内皮生长因子以及TME代谢重编程等。

最后，宿主相关机制也是免疫耐药的重要影响因素，目前研究发现患者的性别、年龄、遗传史、基础疾病、生活习惯等都与NSCLC免疫耐药相关，而肠道微生物、抗生素和激素的应用等都可影响免疫治疗疗效。

目前PD-1/PD-L1抑制剂已经成为NSCLC治疗中不可或缺的一环，如何克服耐药仍是值得进一步探讨的问题。基于目前免疫治疗耐药机制的研究进展，仍有以下的治疗策略可供选择。

免疫治疗寡进展的定义目前还有争议。多数专家认为接受系统治疗的患者≤3个或有限数量的复发灶或转移灶可定义为寡进展，同时还要评估进展的部位、数目及是否适用于局部治疗等相关因素综合判定。

对于寡进展且体力状态评分较好的患者，继续原方案免疫跨线治疗或免疫联合化疗和/或靶向治疗，同时配合寡进展部位的局部治疗，如放疗、手术、消融、介入以及热疗等。

对于局部治疗手段的选择，目前放疗的证据相对较为充分，手术、消融和介入等其他治疗还需要更多研究数据的支持，临床实践中建议通过多学科会诊选择最佳局部治疗手段。如患者一般状态快速恶化，建议按照免疫治疗广泛进展后的治疗选择。

免疫治疗后广泛进展定义相对明确，其治疗策略涵盖：全身化疗、化疗联合抗血管生成治疗、免疫再挑战并联合疗法以及其他新型治疗方案。

目前相关研究显示一线免疫耐药或免疫联合化疗耐药的患者，二线选择全身化疗或化疗联合抗血管生成治疗等仍能带来一定的生存获益，但是否可以重启免疫再挑战存在争议。

免疫再挑战是指既往接受免疫治疗但是因为免疫相关不良反应（Immune‑related adverse events，irAE）、免疫耐药或临床试验完成既定计划等任何因素导致的免疫治疗终止，经过评估后再次接受免疫治疗的用药模式，包括同种或者另一种免疫药物。

目前对于免疫再挑战的推荐包括：

①对于首次免疫治疗获益的晚期NSCLC患者如因临床试验设计而中止的免疫治疗，免疫再挑战后仍可以带来生存获益；

②对于irAE中断的免疫治疗患者免疫再挑战并不会带来比停药更多的疾病缓解和PFS/OS获益，并且需要防范irAE的复发和加重。

③继发性免疫耐药由于缺乏足够的免疫再挑战相关证据，因此还是优先推荐行化疗、靶向或放疗等穿插治疗后再酌情考虑。

④相较于单药免疫，免疫再挑战联合疗法包括免疫联合化疗、双免治疗、免疫联合放疗、免疫联合靶向、免疫联合抗血管生成等具有更好的疗效。

目前还有很多针对NSCLC免疫耐药的新型治疗方案正在进行临床或临床前研究，包括抗体偶联药物（Antibody‑drug conjugate，ADC）、靶向其他抑制性免疫检查点分子或抗体（LAG-3、TIM-3、腺苷A2A 受体、B7-H3、CD39 及CD73）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Histone deacetylase inhibitors，HDACi）、新型肿瘤疫苗、自体肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor infiltrating lymphocytes，TILs）疗法、微生物移植疗法、靶向DNA损伤修复基因（DNA damage repair gene，DDR）、纳米技术等。虽然目前临床研究结果多数尚不成熟，但是未来可期。

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