作者：复旦大学附属华山医院神经内科 张文晗

审核：复旦大学附属华山医院神经内科 罗苏珊

DM1是一种以多系统受累为特征的常染色体三核苷酸重复序列扩增突变疾病。本研究系统性地揭示了DM1疾病机制中，三核苷酸重复序列扩增引起的细胞损害不止于RNA层面，更延伸至严重的线粒体网络结构和功能紊乱。

研究发现，尽管DM1患者的肌肉细胞线粒体总量没有变化，但其网络结构呈现“碎片化”特征，氧化磷酸化系统（OXPHOS）蛋白复合物含量降低，线粒体动态相关基因表达下调，同时伴随肌细胞钙离子稳态破坏。通过先进X射线冷冻纳米断层扫描技术，首次提供细胞内部病变直观视图。

这项研究不仅揭示了DM1的线粒体受损，也为后续针对DM1的疾病机制探索和治疗靶点发掘提供新思路。

本研究首次系统揭示了DM1患者肌细胞中存在显著的AMPK信号通路抑制和代谢缺陷。研究发现，DM1成肌细胞中存在严重的肌源性分化缺陷，AMPK信号激活能力显著降低，而特异性AMPK变构激活剂Compound 991可显著改善DM1细胞的肌源性分化；DM1成肌细胞在葡萄糖缺乏时无法有效增强氧化磷酸化（OXPHOS），显示为代谢适应能力受损；DM1线粒体功能障碍，表现为健康活跃线粒体减少、线粒体自噬标记表达上调以及线粒体网络呈“碎片化”特征，并证实可由Compound 991部分逆转。

本研究在探索DM1肌细胞代谢缺陷的同时使用AMPK变构激活剂干预炎症治疗策略，并提出旨在靶向AMPK信号通路的三种潜在临床干预方案，包括药物激动剂、运动疗法、神经肌肉电刺激（NMES）。

该研究从代谢角度提供了DM1的病理机制新思路，将谢缺陷确立为潜在可行的治疗靶点，为后续的DM1药物研究和开发开辟了新方向。

本研究利用五肽重复序列蛋白技术，设计了一种名为CUG-PPR1的新型治疗性五肽重复序列蛋白质，靶向结合CUG重复mRNA，并以AAV9病毒载体递送到DM1模型小鼠体内。研究结果表明，在DM1模型小鼠中，AAV9-CUG-PPR1治疗能够纠正多种RNA剪接异常、缓解RNA毒性，并显示出长期、系统性的表达，为靶向RNA治疗提供了新策略，为DM1疾病治疗带来新思路。

正在开展的Galileo研究的1/2期临床试验，旨在评估其新型研究药物VX-670在DM1成人患者中的安全性、耐受性及疗效。VX-670是一种环肽偶联的寡核苷酸，设计增强了细胞递送和核靶向能力，靶向异常CUG RNA。Galileo研究将采用随机、双盲、安慰剂对照方法，对治疗前后多项对比VX-679治疗前后肌肉活检结果。

目前Part A（单次递增剂量队列，SAD）招募已完成，正在进行Part B（多次递增剂量队列，MAD）招募，未来将提供Part B肌肉活检中药物安全性、耐受性、药代动力学和剪接异常的数据。

Dyne Therapeutics近日公布其在研DYNE-101（Z-basivarsen）治疗DM1的Ⅰ/Ⅱ期临床ACHIEVE最新数据（6.8 mg/kg Q8W），纳入了56名参与多剂量递增（MAD）阶段的受试者。治疗12个月结果显示，DYNE-101使用患者在多项功能性终点指标（vHOT、QMT、MDHI、10MW等客观指标）及患者报告结局（活动能力、上肢功能、执行活动能力，中枢神经系统症状等）上，较安慰剂组表现出显著改善趋势。此外，绝大多数接受治疗的患者和临床医生在“总体印象变化”评分中均报告为“改善”。在安全性方面，DYNE-101表现出持续良好的安全性和耐受性，最常见的不良事件为鼻咽炎（41%）、程序性疼痛（34%）等，无严重药物相关不良事件。

DYNE-101（Z-basivarsen）是一种抗体偶联寡核苷酸药物（AOC），此前已获得FDA授予的孤儿药认证以及快速通道资格。ACHIEVE临床试验是一项全球的随机、安慰剂对照试验，其早期研究已证实DYNE-101具有肌肉递送的剂量依赖性，能持续抑制DMPK表达并纠正剪接异常，同时在多项功能性终点指标及患者报告结局方面均显示出具有临床意义的改善。此次12个月的积极数据进一步证明其疗效，为后续试验开展和临床注册带来希望。

近日公布的针对非先天性DM1患者的首款AAV基因疗法SAR446268 的1/2期临床试验（NCT06844214）设计，以评估该疗法的安全性、耐受性和初步疗效。SAR446268是一款腺相关病毒 (AAV) 载体介导的肌肉靶向RNA干扰基因疗法，旨在通过单次静脉输注，利用microRNA下调DMPK mRNA，从而靶向纠正剪接异常、恢复肌肉功能、改善临床症状。研究设计预计纳入共32名年龄10～50岁的DM1患者，研究分期为剂量递增（Part A）和剂量扩展（Part B），以确认选定剂量及其安全性和有效性，并在不同时间点对主要研究终点进行评估。

SAR446268已获得FDA授予的快速通道资格认定 (FDT) ，这也是对AAV介导的肌肉靶向RNA干扰基因疗法潜力的肯定。

当前，DM1研究呈现出从分子机制到临床治疗的全面进展。机制研究从DMPK mRNA毒性导致的剪接失调延伸至细胞能量代谢与线粒体网络紊乱，为阐释疾病复杂性提供了新线索，为全面探索致病机制和药物开发提供了新方向。在此背景下，若干临床开发也步入新阶段，从新药发表临床试验设计，到多项临床研究公布了初期数据，这些试验所聚焦的疗效终点也更为丰富，其后续进展值得审慎评估与期待。