GPP的诊疗在临床中相当棘手。不同于大家都比较熟悉的寻常型银屑病，GPP的公众认知严重不足，评估和治疗手段极为有限，相关研究的推进也非常困难，导致疾病知识的积累和进展缓慢。GPP的研究和诊疗究竟存在哪些现实难点呢？陶娟教授告诉我们，其发展受到多因素的制约。

“首先是疾病的罕见性。因病例数量少，GPP没有引起大众足够的关注和重视。研究样本少，研究规模和数量不足。”陶娟教授指出，已有不同国家和地区对GPP流行病学数据进行统计和分析，虽然各地的调查结果差距较大，但毋庸置疑的是，GPP总体发病率低、患病人数少——从中国最新发布的数据来看，每十万人中，仅发现1-2位GPP患者^[1]。

“其次，我们对GPP的认知和了解起步较晚。”陶娟教授继续说道，急性GPP的典型表现最早由Leopold von Zumbusch在1910年时报道和描述，距今也才100多年^[2]。而且，自发现以来，GPP的疾病特征并未得到一致的定义，直到2017年欧洲罕见和重度银屑病专家网络（ERASPEN）才发表了最新国际共识，对GPP进行了明确的定义^[3]。

另外，GPP还可细分为多种临床类型，如急性GPP、妊娠期GPP、婴幼儿脓疱型银屑病、环状脓疱型银屑病及GPP局限型，异质性高^[4]。再加上机制研究本身的复杂性，更使得其研究和诊疗发展难上加难。尽管如此，陶娟教授仍表示，如GPP这样严重威胁患者生命健康的罕见病，我们更要关注并推进其研究发展，并推广其在临床上的认知——这不仅仅是医学领域的问题，更关系着社会的稳定和谐，我们必须迎难而上。

GPP与部分皮肤疾病可能存在相似的表现，在临床诊断上容易导致混淆。例如，寻常型银屑病是皮肤科医生的“老熟人”，在日常临床实践中非常常见。GPP可伴或不伴寻常型银屑病，如果对两者没有充分的认识，可能造成误诊而延误治疗。“实际上，GPP与寻常型银屑病有着明显的区别，在临床中需要对它们进行仔细鉴别、独立诊断。”陶娟教授指出，无论是起病特点、临床表现、组织学特征还是病理机制，GPP与寻常型银屑病都有着较大差异。

“寻常型银屑病通常为慢性起病，病情发展较为缓慢。GPP起病较急且病情严重，两者均可反复发作。”陶娟教授从起病特征和临床病程谈起，GPP既可急性发作或突然加重，也可呈持续性发病，在轻微脓肿的同时伴随其他严重症状，病情具有轻重缓急之分^[2]。例如，不同类型GPP起病特征和病程大相径庭：急性GPP迅速起病，妊娠期GPP以反复发作为主要特点，而环状脓疱型银屑病起病时以环状皮损为特征，呈亚急性或慢性病程^[4]。

从临床表现（皮损特点）来看，寻常型银屑病俗称为牛皮癣，患者全身皮损以斑块、红斑、鳞屑为主要表现，状如牛皮、质厚而坚，因此得名。GPP不同于此，其临床表现在红斑基础之上多发无菌性脓疱，分布密集广泛，脓疱之间还可融合成片状脓湖，常伴发热等全身症状或是器官功能衰竭^[5]。

“组织病理检查是皮肤科诊断时常用的技术之一。在组织学特征上，GPP与寻常型银屑病也大有不同。”陶娟教授指出，对于寻常型银屑病，其主要组织病理表现包括角化过度、角化不全、少许中性粒细胞聚集，在角质层形成Munro微脓肿。GPP在组织病理改变上与寻常型银屑病具有相似之处，但其突出特点为中性粒细胞浸润和聚集明显，这些细胞聚集于棘细胞上层可形成Kogoj微脓疡^[6]，因此，我们也称GPP是一种中性粒细胞性皮肤病。

除此以外，近年来研究发现，GPP与寻常型银屑病在遗传基因&病理机制上也有很大的不同。对于寻常型银屑病，HLA-Cw6是其易感性最强和最突出的遗传危险因素之一，IL-17、IL-23等炎症介质和信号通路在发病过程中具有重要作用^[5]。而对于GPP，研究者们发现，不少GPP患者存在IL36RN基因突变，但该突变位点并未（或鲜少）在寻常型银屑病患者中发现，提示IL-36通路可能与GPP的发病机制密切相关。除了IL-36RN，AP1S3、CARD14等基因突变也可能参与GPP的发生^[7]。

在临床上，寻常型银屑病的治疗手段可谓是多种多样，尤其是生物治疗领域，更是“高招”频出。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-17、IL-23等信号通路是寻常型银屑病常见发病途径，针对这些炎症细胞因子，靶向治疗药物层出不穷。“由靶向药物引领的精准治疗确实为银屑病患者带来了很多的福音。正因为这些新的手段，我们有了更高的治疗目标——从PASI 50、PASI 75到PASI 90，甚至PASI 100。由此可见，靶向药物的开发是未来治疗的趋势。”紧接着，陶娟教授从寻常型银屑病的治疗进步谈及对GPP治疗发展的期待，“精准治疗的推进，需要我们对疾病的发病机制有深入的了解和认识。在寻常型银屑病中，IL-17/IL-23信号通路很重要。那么在GPP中，靶向IL-36信号通路会不会也有很好的治疗效果呢？”

IL-36信号通路异常被认为是GPP发病机制中的关键致病因素——IL-36RN突变将影响IL-36受体拮抗蛋白（IL-36Ra）的稳定性及其与IL-36受体的结合，促使IL-36信号持续异常激活，进而诱导产生下游炎性细胞因子（如各种白介素和趋化因子），引起自我延续的炎症级联反应，并招募大量中性粒细胞以及其他免疫细胞进入表皮，导致脓疱的发展（图1）^[6]。与IL-36信号通路相关的免疫靶向治疗药物（如IL-36受体拮抗剂）备受关注，其在初步临床研究中已展现出积极的治疗作用^[8]。

图1：IL-36参与GPP脓疱发生的多种途径^[6]

“我们很期待IL-36受体拮抗剂能够为GPP患者带来更多的福音，期待精准治疗能进一步推进GPP治疗达标。”陶娟教授表示，鉴于GPP急性发作及反复复发等特点，未来的治疗开发将重点关注如何快速控制病情以及长期维持疗效上，这些值得我们进一步去探讨。

参考文献：

[1] 《我国泛发性脓疱型银屑病的患病率和疾病负担调查：一项基于全国2012-2016年城镇医疗保险数据的估算》，中华医学会第二十七次全国皮肤性病学学术年会，2021年6月.

[2] Choon SE, Navarini AA, Pinter A. Clinical Course and Characteristics of Generalized Pustular Psoriasis. Am J Clin Dermatol. 2022, 23(Suppl 1):21-29.

[3] Navarini AA, Burden AD, Capon F, et al. European consensus statement on phenotypes of pustular psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017, 31(11):1792-1799. 

[4] 《脓疱型银屑病诊疗中国专家共识(2022版)》编写委员会专家组. 脓疱型银屑病诊疗中国专家共识（2022版）. 中华皮肤科杂志, 2022, 55(3): 187-195.

[5] Zheng M, et al. The Prevalence and Disease Characteristics of Generalized Pustular Psoriasis. Am J Clin Dermatol. 2022, 23(Suppl 1):5-12.

[6] Iizuka H, Takahashi H, Ishida-Yamamoto A. Pathophysiology of generalized pustular psoriasis. Arch Dermatol Res. 2003, 295 Suppl 1:S55-9. 

[7] 杨晶，肖异株. IL-36受体拮抗剂治疗泛发性脓疱型银屑病的机制及研究进展. 临床医学进展. 2022,12(5): 4559-4564.

[8] Bachelez H, et al. Trial of Spesolimab for Generalized Pustular Psoriasis. N Engl J Med . 2021, 385(26):2431-2440.