作者：大连医科大学附属二院 徐岭植 李曼

内脏转移是晚期乳腺癌预后不良的独立危险因素，与仅骨转移相比，各部位内脏转移患者的总生存（OS）和乳腺癌特异性生存（BCSS）均更差。据统计，超过50%的激素受体阳性晚期一线的乳腺癌患者伴有内脏转移，如何为这部分人群制定合适的治疗策略是近年来的临床热点话题，内分泌治疗和化疗的治疗博弈也一直被广泛关注和研讨。

单药时代

在内分泌单药时代，从芳香化酶抑制剂到SERD类药物氟维司群，尽管各项研究在不断去挖掘内分泌治疗手段的潜力，但对于内脏转移人群而言，内分泌单药似乎仍显势单力薄。FALCON研究虽然达到了主要研究终点，整体人群中位无进展生存（PFS）期为16.6个月对13.8个月（氟维司群vs阿那曲唑，HR=0.797，p=0.0486），证实了氟维司群相较于阿那曲唑显著延长了整体人群PFS期，但对于内脏转移亚组，氟维司群对比阿那曲唑的中位PFS期为13.8个月对15.9个月（HR=0.99，95%CI：0.74~1.33），内分泌药物对于内脏转移人群的治疗获益并未体现出显著提升趋势。

图1：FALCON研究意向性分析（ITT）人群PFS数据、骨转移亚组PFS数据、内脏转移亚组PFS数据

*Robertson John F R,et al. Lancet, 2016, 388: 2997-3005.

联合时代

近年来，CDK4/6抑制剂的研发问世，使得内分泌药物在对抗HR+晚期乳腺癌内脏转移的道路上不再孤军奋战，PALOMA、MONARCH、MONALEESA、DAWNA系列研究层出不穷，数据迭代更新，作为内分泌药物的强大援手和盟友，CDK4/6抑制剂不但对于内分泌敏感人群能够起到联合增效的作用，对于内分泌耐药人群亦能发挥逆转耐药的疗效，并在一定程度上能够起到推迟至接受化疗的时间间隔，既可锦上添花，又能雪中送炭！

对于内分泌敏感人群，我们可以看到，不同种类的CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂的治疗策略，均有优异表现：（1）PALOMA-2研究共计入组394例内脏转移患者，对于这部分内脏转移群体，哌柏西利+来曲唑对于安慰剂+来曲唑的中位PFS期分别为19.3个月对12.9个月，HR=0.63（0.47~0.85），P<0.01。（2）MONARCH-3研究共计入组261例内脏转移患者，对于这部分内脏转移群体，阿贝西利+阿那曲唑/来曲唑对于安慰剂+阿那曲唑/来曲唑的中位PFS期分别为21.57个月对13.97个月，HR=0.568（0.408~0.791）。（3）MONALEESA-2研究共计入组393例内脏转移患者，对于这部分肝或肺转移群体，瑞波西利+来曲唑对于安慰剂+来曲唑，二者PFS期的HR=0.561（0.424~0.743）。（4）DAWNA-2研究共计入组277例内脏转移患者，达尔西利+来曲唑/阿那曲唑对于安慰剂+来曲唑/阿那曲唑，二者PFS期的HR=0.63（0.43~0.90）。上述四种CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂的治疗策略势均力敌，在整体内分泌敏感人群获益基础之上，均保持了对于内脏转移亚组的PFS显著优势。

表1：上述研究PFS数据

对于内分泌耐药人群，CDK4/6抑制剂联合氟维司群的治疗策略，同样表现不俗：（1）PALOMA-3研究共计入组311例内脏转移患者，哌柏西利+氟维司群对于安慰剂+氟维司群的中位PFS期分别为9.2个月对3.4个月，HR=0.47（95%CI：0.35~0.61）。（2）MONARCH-2研究共计入组373例内脏转移患者，阿贝西利+氟维司群对于安慰剂+氟维司群的中位PFS期分别为14.7个月对6.5个月，HR=0.471（95%CI：0.371~0.598）。（3）MONALEESA-3研究共计入组439例内脏转移患者，瑞波西利+氟维司群对于安慰剂+氟维司群，二者PFS期分别为16.6个月和10.6个月，HR=0.616（95%CI：0.487~0.779）。（4）DAWNA-1研究共计入组217例内脏转移患者，达尔西利+氟维司群对于安慰剂+氟维司群，二者PFS的HR=0.48（95%CI：0.33~0.70）。在PFS结果取得一致性获益的情况下，部分CDK4/6抑制剂对于内分泌耐药的内脏转移人群呈现出OS结果的显著获益，以阿贝西利为例，在MONARCH-2研究中，阿贝西利+氟维司群对于内脏转移亚组的OS结果，由对照组的32.2个月提升至40.3个月，HR=0.675（95%CI：0.511~0.891）。由此可见，内分泌耐药并非内脏转移人群的桎梏，CDK4/6抑制剂联合氟维司群的治疗策略亦能大有可为。

表2：上述耐药人群研究PFS数据

心得见解

由于内脏转移范畴的宽泛性，在临床实践中针对这部分群体的内分泌治疗策略，除了需要结合既往内分泌治疗的获益程度进行区分敏感性和耐药性之外，我们还需关注如下三个问题：

第一，发生内脏转移的具体器官部位。以氟维司群单药治疗为例，尽管在FALCON研究中氟维司群对比阿那曲唑在内脏转移亚组并未体现出治疗优势，但基于复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队的一项回顾性研究显示，所有治疗线数的非肝转移群体较肝转移群体，氟维司群治疗获益差别显著，对于非肝转移群体，氟维司群单药治疗中位PFS期为9.2个月，肝转移群体中位PFS期为3.7个月，P＜0.01，其中仅为肺转移群体的中位PFS期可达9.6个月。据此提示我们，内脏转移的具体器官部位，应该纳入我们的临床治疗决策考虑因素范畴，包括罕见的脑、脑膜、骨髓、脊髓在内，均有可能影响我们对于不同种类CDK4/6抑制剂的选择策略。

图2：邵教授团队研究中内脏转移不同部位亚组PFS数据

*He M,et al.Cancer Med. 2019;8(14):6212-6220.

第二，发生内脏转移合并的器官功能状态。以肝转移为例，部分患者会合并由于肝转移所致细胞破坏性的肝功能不全，包括合并病毒性肝炎在内，这种肝功能不全状态的存在，一方面提示我们需要去准确判别内脏危象或者疾病快速进展状态，另一方面提示我们需要在实践过程中去规避或者防范可能会加重肝功能不全的CDK4/6抑制剂，从而避免发生药物性肝损伤的双重打击。对于骨髓转移，我们在选择CDK4/6抑制剂的时候，会重点评估患者的基础骨髓功能状态能否耐受CDK4/6抑制剂的血液学毒副反应。对于脑或脑膜转移，我们则会兼顾不同种类CDK4/6抑制剂在相应探索性数据中所体现出的血脑屏障穿透效应。详细攻略将会在后续系列内容中具体阐述。

第三，局部干预的时机和意义。对于内脏转移患者，我们在保证全身有效治疗方案的过程中，需要兼顾对于肿瘤病灶、尤其是寡转移病灶的局部干预。传统的手术切除基于既往的回顾性研究结果能够发挥对于局部病情的有效缓解，新兴的立体定向放疗、射频消融治疗以及介入栓塞治疗等等手段，均为临床实践治疗决策提供了多种选择方式。所以，尽管目前研究结果尚不支持IV期乳腺癌局部治疗的长期生存获益，但考虑到局部干预的减瘤效应以及潜在的免疫激活效应，适时的、适当的局部干预仍有其在新靶向药物、新治疗理念下的价值。

总结

道阻且长，行则将至！CDK4/6抑制剂的强效机制，要求我们在具体的临床实践过程中，需要结合不同种类CDK4/6抑制剂的特点，甄选人群，甄选药物，为患者制定全程化、个体化的治疗布局策略，从而使得CDK4/6抑制剂的优越研究数据，能够有效化、具体化落地开花，为内脏转移人群带来更好生存和更优结局！

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