马芳 中南大学湘雅二医院  撰稿

一、引言

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的 85%。尽管近年来在 NSCLC 的治疗方面取得了显著进展，如免疫治疗和靶向治疗的广泛应用，但仍有许多患者面临疾病复发和耐药的问题。MET 基因变异作为 NSCLC 中重要的分子改变，为精准治疗提供了新的靶点和策略。深入了解 MET 基因变异在 NSCLC 中的特征及其对靶向用药的指导意义，对于提高 NSCLC 患者的治疗效果和生存质量具有重要意义。

二、MET 基因的结构与功能

（一）MET 基因的结构

MET 基因位于 7 号染色体长臂（7q31），编码一种跨膜受体酪氨酸激酶 —— 肝细胞生长因子受体（HGFR）。该受体由 α 和 β 两个亚基组成，α 亚基位于细胞外，负责结合配体肝细胞生长因子（HGF）；β 亚基包含细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域。

（二）MET 信号通路

当 HGF 与 MET 受体结合后，引发受体二聚化和自身磷酸化，激活下游一系列信号转导通路，如 RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT、STAT3 等。这些信号通路参与细胞的增殖、存活、迁移、侵袭和血管生成等生物学过程，在正常组织发育和肿瘤发生发展中发挥重要作用。在 NSCLC 中，MET 信号通路的异常激活往往与肿瘤的生长、转移和不良预后相关。

三、NSCLC 中 MET 基因变异的类型

（一）MET 14 号外显子跳跃突变

MET 14 号外显子跳跃突变是 NSCLC 中最常见的 MET 基因变异类型之一，约占 NSCLC 患者的 3%-4%。这种突变导致 MET 蛋白的 14 号外显子部分或全部缺失，使得 MET 受体的泛素化和降解受阻，从而导致 MET 信号通路的持续激活。研究表明，MET 14 号外显子跳跃突变与 NSCLC 的不良预后相关，且这类患者对传统的化疗和 EGFR-TKI 等靶向治疗往往不敏感。

（二）MET 扩增

MET 扩增在 NSCLC 中的发生率约为 1%-5%，可分为原发性扩增和继发性扩增。原发性 MET 扩增通常与 NSCLC 的发生发展直接相关，而继发性 MET 扩增则常作为其他靶向治疗耐药的机制出现，如 EGFR-TKI 耐药后的患者中约有 5%-20% 会出现 MET 扩增。MET 扩增导致 MET 蛋白表达增加，进而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的生长和存活。

（三）MET 点突变

NSCLC 中也可检测到 MET 基因的点突变，常见的突变位点包括 D1228 和 Y1230 等。这些点突变同样可以导致 MET 信号通路的异常激活，但其发生率相对较低，在 NSCLC 患者中的占比约为 1%。

四、针对 MET 基因变异的靶向药物

（一）小分子 MET 抑制剂

1.克唑替尼

克唑替尼是第一代小分子 MET 抑制剂，同时也对 ALK 和 ROS1 具有抑制作用。在携带 MET 14 号外显子跳跃突变的 NSCLC 患者中，克唑替尼显示出一定的抗肿瘤活性。一项 Ⅱ 期临床研究结果显示，克唑替尼治疗 MET 14 号外显子跳跃突变 NSCLC 患者的客观缓解率（ORR）为 31.7%，中位无进展生存期（PFS）为 7.3 个月。然而，克唑替尼对 MET 的抑制作用相对较弱，且容易出现耐药。

2.卡马替尼

卡马替尼是一种高选择性的第二代小分子 MET 抑制剂。GEOMETRY mono-1 研究是一项多队列、Ⅱ 期临床研究，旨在评估卡马替尼在不同 MET 基因变异状态 NSCLC 患者中的疗效和安全性。结果显示，在初治的 MET 14 号外显子跳跃突变 NSCLC 患者中，卡马替尼的 ORR 高达 68%，中位 PFS 为 12.4 个月；在经治患者中，ORR 为 41%，中位 PFS 为 5.4 个月。此外，卡马替尼对脑转移患者也具有一定的疗效。

3.替泊替尼

替泊替尼也是一种高选择性的小分子 MET 抑制剂。VISION 研究是一项全球多中心、Ⅱ 期临床研究，评估了替泊替尼在 MET 14 号外显子跳跃突变 NSCLC 患者中的疗效。结果表明，替泊替尼治疗初治和经治患者的 ORR 分别为 46.5% 和 40.6%，中位 PFS 分别为 9.6 个月和 8.1 个月。

（二）抗体类 MET 抑制剂

1.赛沃替尼

赛沃替尼是我国自主研发的一种小分子 MET 抑制剂，同时具有对 MET 激酶活性的抑制作用和对 HGF 与 MET 受体结合的阻断作用。在一项 Ⅱ 期临床研究中，赛沃替尼治疗 MET 14 号外显子跳跃突变 NSCLC 患者的 ORR 为 42.9%，中位 PFS 为 6.9 个月，显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。

2.阿米万他单抗

阿米万他单抗是一种 EGFR-MET 双特异性抗体，可同时靶向 EGFR 和 MET 信号通路。在 NSCLC 患者中，尤其是在 EGFR-TKI 耐药后伴有 MET 异常的患者中，阿米万他单抗显示出一定的治疗潜力。一项 Ⅰ 期临床研究结果显示，阿米万他单抗治疗 EGFR-TKI 耐药后 MET 扩增或 MET 14 号外显子跳跃突变的 NSCLC 患者，ORR 为 36%，疾病控制率（DCR）为 68%。

五、MET 靶向治疗的疗效预测与耐药机制

（一）疗效预测标志物

目前，MET 基因变异的状态是指导 MET 靶向治疗的主要疗效预测标志物。对于携带 MET 14 号外显子跳跃突变或 MET 扩增的 NSCLC 患者，使用 MET 靶向药物往往能获得较好的治疗效果。此外，肿瘤组织中 MET 蛋白的表达水平也可能与 MET 靶向治疗的疗效相关，但相关研究结果尚不一致。未来需要进一步探索更准确的疗效预测标志物，以筛选出最有可能从 MET 靶向治疗中获益的患者。

（二）耐药机制

1.MET 二次突变

在接受 MET 靶向治疗后，部分患者会出现 MET 基因的二次突变，如 D1228N、Y1230C/H 等。这些二次突变可导致 MET 蛋白构象改变，使其对 MET 抑制剂的亲和力降低，从而产生耐药。

2.旁路信号通路激活

MET 靶向治疗耐药后，肿瘤细胞可通过激活其他旁路信号通路来维持生存和增殖，如 EGFR、HER2、PI3K 等信号通路的异常激活。例如，在 EGFR-TKI 耐药后因 MET 扩增接受 MET 靶向治疗的患者中，可能会出现 EGFR 信号通路的再次激活导致耐药。

3.组织学转化

部分 NSCLC 患者在接受 MET 靶向治疗后，可能会发生组织学转化，如向小细胞肺癌转化。这种转化后的肿瘤细胞具有不同的生物学特性，对 MET 靶向治疗不再敏感。

六、临床实践中的应用与挑战

（一）检测技术与规范

准确检测 MET 基因变异是指导 NSCLC 患者靶向用药的关键。目前，常用的检测方法包括实时荧光定量 PCR、二代测序（NGS）、荧光原位杂交（FISH）等。其中，NGS 技术能够同时检测多种基因变异，具有高通量、高灵敏度等优点，是目前检测 MET 基因变异的首选方法。然而，不同检测技术的准确性和可靠性存在差异，且检测流程和报告解读也缺乏统一规范。因此，建立标准化的 MET 基因变异检测技术和质量控制体系，对于提高检测结果的准确性和临床应用价值至关重要。

（二）联合治疗策略

为了克服 MET 靶向治疗的耐药问题，提高治疗效果，联合治疗策略逐渐成为研究热点。例如，MET 抑制剂与化疗、免疫治疗、其他靶向治疗（如 EGFR-TKI、抗血管生成药物等）的联合应用在临床研究中显示出一定的协同作用。一项临床研究显示，卡马替尼联合吉西他滨和卡铂治疗 MET 扩增的 NSCLC 患者，ORR 可达 47%，中位 PFS 为 5.4 个月，优于单药治疗。然而，联合治疗也可能增加不良反应的发生率，如何优化联合治疗方案，平衡疗效和安全性，是临床实践中面临的重要挑战。

（三）患者管理与监测

在接受 MET 靶向治疗的 NSCLC 患者中，需要进行密切的患者管理和监测。一方面，要定期评估患者的治疗疗效，及时调整治疗方案；另一方面，要关注药物不良反应的发生情况，给予相应的处理。此外，对于出现耐药的患者，应及时进行再次活检，明确耐药机制，为后续治疗提供依据。

七、结论与展望

MET 基因变异在 NSCLC 的发生发展中起着重要作用，针对 MET 基因变异的靶向治疗为 NSCLC 患者提供了新的治疗选择。目前，多种 MET 靶向药物已在临床实践中得到应用，并取得了一定的疗效。然而，MET 靶向治疗仍面临着耐药、疗效预测标志物不精准、检测技术规范不完善等诸多挑战。未来，需要进一步深入研究 MET 信号通路的分子机制，开发更有效的靶向药物和联合治疗方案；同时，加强检测技术的标准化和规范化，优化患者管理和监测策略，以提高 MET 靶向治疗在 NSCLC 患者中的应用效果，改善患者的预后。随着精准医学的不断发展，相信 MET 基因变异指导下的 NSCLC 靶向治疗将为更多患者带来生存获益。

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