肺癌20年关键里程碑时间轴 (2000–2025）

肺癌发病率随时间推移呈下降趋势。吸烟习惯的改变重塑了该疾病的流行病学特征，临床上非吸烟者、女性及腺癌患者的比重持续上升。低剂量计算机断层扫描（LDCT）筛查的推广应用，有效实现了诊断分期的前移，显著提升了早期患者的可治愈率。在治疗层面，驱动基因与分子标志物的发现开启了精准化个体治疗时代，而免疫检查点抑制剂的问世则彻底扭转了晚期肺癌的预后格局，使其向可控的长程管理状态转变。

在JTO创刊20周年之际，环境暴露在肺癌发生中的核心地位已愈发明确。肺部约70平方米的表面积每日暴露于吸入的约10000升空气污染物中，这一解剖学特征决定了环境因素的主导地位。尽管吸烟烟草产品仍是全球肺癌的首要原因，但吸烟率已显著下降（如美国成年吸烟率已从2005年的20.9%降至2022年的11.5%以下）。基因组分析有力支持了接触烟草烟雾的致突变作用，显示吸烟者的癌症突变负荷远高于从不吸烟者。

此外，室外空气污染的致癌性也已获公认。2013年，国际癌症研究机构（IARC）正式将环境空气污染及空气颗粒物定为已知的肺癌致因；基因组分析亦显示，从不吸烟者的肺癌突变谱随空气污染暴露程度的不同而存在差异。氡及其放射性子体是室内环境中普遍存在的既定病因，基于地下矿工建立的风险模型，近期在大型国际联合铀矿工分析（PUMA）中得到了进一步的验证与更新。

虽然烟草烟雾或环境暴露是肺癌的主要诱因，但遗传易感性亦发挥了重要作用。一项广泛的系统评价显示，肺癌患者一级亲属的患病风险高出85%。分离分析与连锁分析为大效应风险基因的存在提供了有力证据。研究发现，肺癌的极高发病风险与 TP53 及视网膜母细胞瘤基因（RB1）的罕见种系突变（Germline mutation）密切相关。特别值得注意的是，在表现为靶向治疗耐药的家族性 EGFR 突变肺癌病例中，发现了遗传性 EGFR T790M 变异，该变异显著增加了非吸烟者的发病风险。此外，通过对高危家系进行测序，还确定了如 PRKN、ATM、FGF5 及 APOE 等罕见变异。

肺癌遗传易感性架构图

全基因组关联研究（GWAS）识别出大量与肺癌风险相关的单核苷酸多态性（SNP）位点。其中，对风险影响最为显著的 CHRNA5 和 CYP2A6 位点不仅增加易感性，还会影响吸烟行为并增加戒烟难度。多项临床研究证实，携带此类变异的个体能从伐尼克兰或安非他酮的药物干预中显著获益。此外，GWAS 研究还阐明了端粒维持、DNA 修复、免疫监视及尼古丁代谢在肺癌发病通路中的作用。对于携带高危遗传变异的个体（如 Li-Fraumeni 综合征的 TP53 突变携带者），应将其纳入重点筛查人群以提升监测敏感性，并建议采用 MRI 进行针对性预防监测，以规避重复电离辐射带来的累积风险。

2005年至2010年间，受限于对假阳性及过度诊断的担忧，学界对LDCT筛查的积极性曾一度受挫。然而，2011年公布的美国国家肺癌筛查试验（NLST）成为关键转折点，该研究证实：在重度吸烟人群中，LDCT较X线胸片可降低20%的肺癌死亡率。随后，2020年报告的NELSON试验利用体积CT及结节生长率评价系统，进一步验证了LDCT的生存获益（男性与女性死亡风险分别降低约24%和33%）。

上述循证医学证据直接推动了临床指南的演进。2021年，USPSTF扩大了筛查准入标准（年龄50-80岁，吸烟史≥20包年）；2023年，美国癌症协会（ACS）进一步更新指南，重点取消了对戒烟时间的限制，理由是有证据显示戒烟15年后的肺癌风险依然处于高位。尽管肺癌筛查已从争议走向共识，但现实世界的临床转化（采用率）仍显滞后。未来挑战在于如何提升高危人群的筛查覆盖度，并针对高危非吸烟者（如具有家族遗传背景的人群）制定差异化的筛查策略。

分子与细胞生物学进展向临床治疗的转化，彻底改变了肺癌的诊疗范式。癌基因的发现以及对“癌基因成瘾”作为肿瘤生长关键决定因素的认知，确立了这些基因的蛋白质产物作为治疗靶点的核心地位。抑制这些致癌蛋白效应的药物正是利用了癌细胞的这一弱点，在最大化抗肿瘤疗效的同时，将对正常组织的毒性降至最低。目前，约64%的肺腺癌标本中可检测到潜在可干预的致癌驱动基因。

在过去的20年中，全球范围内的努力确定了一系列肺癌关键驱动基因（包括 EGFR、KRAS、BRAF、MET、HER2 的突变；ALK、RET、ROS1、NTRK、NRG1 的融合；以及 HER2 和 MET 的扩增），并已有41种靶向疗法获批。分子病理学家建立了基于DNA和RNA的多重基因分型平台，这已被采纳为目前的临床标准诊疗流程。

肺癌靶向治疗的“生命之树”，直观地呈现了过去20年人们如何将肺癌从一种病拆解为几十种分子亚型，并为每一种亚型找到了对应的“钥匙”

肺癌突变联盟（LCMC）在这一进程中发挥了关键作用。LCMC1研究证实了可干预驱动基因的普遍性，且匹配的靶向治疗与更长的生存期显著相关（中位生存期 3.5年 对 2.4年）。LCMC2进一步扩大了分析范围，探讨了吸烟史和 TP53 状态如何调节基因组定义亚群的临床行为。此外，该联盟还建立了突变特异性队列（如 BRAF 和 HER2 突变），评估了种族差异，同时也为评估 KRAS 导向的治疗策略提供了重要基准。

EGFR突变肺腺癌的诊疗进展为靶向治疗的成功奠定了基石。在过去二十年中，其治疗模式已从早期的概念验证，演变为涵盖转移性、局部晚期及可手术切除疾病的综合、多模式策略。

在早期开发阶段（2005-2012），研究确立了EGFR敏感突变（19外显子缺失和L858R）的预测价值。IPASS、OPTIMAL和EURTAC等关键试验确立了一线吉非替尼或厄洛替尼作为标准治疗的地位。随后，T790M突变作为主要耐药机制的发现，明确了研发新一代抑制剂的临床需求。第二代TKI（如阿法替尼、达可替尼）虽然提供了更广泛的抑制谱，但毒性反应亦随之增加。

第三代TKI（2015-2020）彻底重塑了治疗格局。奥希替尼（Osimertinib）专为靶向敏感突变及T790M耐药突变而设计，并具有显著增强的中枢神经系统（CNS）透过率。AURA3试验在T790M阳性患者中证实了其疗效；而FLAURA试验则证明，相比第一代TKI，奥希替尼在PFS、OS和CNS控制方面均具有显著优势，从而确立了其作为一线治疗的标准地位。

进入2020年代，奥希替尼的应用范畴扩展到了转移性疾病之外。LAURA试验确立了“放化疗后奥希替尼巩固治疗”作为不可切除III期EGFR突变NSCLC的标准方案；FLAURA2研究则证实，一线奥希替尼联合化疗可进一步改善PFS。近期来自MARIPOSA研究的数据显示，Amivantamab联合Lazertinib在PFS和OS获益上优于单药奥希替尼，引入了一种“双特异性抗体+TKI”的一线治疗新选择。针对罕见突变，PAPILLON研究证实了Amivantamab联合化疗对20外显子插入突变的有效性。

在围手术期，EGFR TKI的应用同样取得了突破性进展。ADAURA试验确认了辅助奥希替尼对IB至IIIA期患者显著的DFS获益及随后的OS优势，巩固了其作为全球标准治疗的地位。并行的NeoADAURA III期试验（ASCO 2025）显示，新辅助奥希替尼（伴或不伴化疗）相比单纯化疗，实现了更优的主要病理缓解和降期效果。ADAURA和NeoADAURA共同构建了一个围手术期全程管理模式，将分子靶向治疗整合到了根治性治疗策略中。

然而，激酶抑制剂目前仍属于非治愈性手段，获得性耐药的产生不可避免。耐药机制研究揭示，许多患者的肿瘤中会出现可靶向的继发改变，这推动了新一代药物的开发。目前的趋势表明，靶向药物与局部疗法的联合应用有望进一步延长生存期并提高治愈率。

现代肺癌放疗时代的开启，始于立体定向体部放疗（SBRT）在不可手术I期NSCLC中的应用。多中心II期 RTOG 0236试验确立了消融性SBRT（54 Gy/3次）的高效性，报告了优异的原发肿瘤控制率和可接受的毒性，且长期更新数据证实了其5年以上的持久疗效。至关重要的是，随后的随机对照证据证明了SBRT优于常规分割放疗：III期 TROG 09.02 CHISEL试验显示，在不可手术的I期疾病中，立体定向消融放疗（SABR）相比标准放疗具有显著更低的局部失败率和更高的总生存率，从而确立了SBRT作为此类患者的标准治疗地位。

对于不可切除的III期NSCLC，三项关键进展重塑了当前的临床实践。

首先，RTOG 0617研究评估并否定了高剂量递增策略。结果显示，标准剂量（60 Gy）同步放化疗优于高剂量组（74 Gy），后者反而与较差的生存率相关。这一发现促使该领域的重心从“单纯增加剂量”转向了“提升放疗质量与正常组织保护”。

其次，图像引导的靶区勾画从理论概念成熟为随机证据。PET-Plan试验表明，基于FDG-PET缩小的靶区体积在剂量递增放化疗中非劣效于常规体积，且未增加毒性。这验证了在II-III期NSCLC中，整合PET影像制订计划及实施选择性淋巴结照射的可行性。

第三，也是具有决定性意义的临床实践改变——III期 PACIFIC试验确立了在根治性同步放化疗后使用度伐利尤单抗进行巩固治疗，作为不可切除III期疾病的标准方案。该方案最初报告了PFS的显著改善，随后确立了OS优势，并在长期随访中维持了5年生存获益。PACIFIC研究成功将放疗与免疫治疗整合为围放疗期标准模式，这使得放化疗实施的优化（如通过IMRT和PET引导来保护心肺功能）成为保障免疫治疗疗效与安全的关键基石。

在JTO创刊后的第一个十年里，除放疗递送技术及支持治疗的优化外，小细胞肺癌（SCLC）的治疗进展总体处于相对停滞状态。顺铂或卡铂联合依托泊苷长期占据广泛期SCLC一线治疗的金标准地位，而拓扑替康则是当时唯一获批用于复发性疾病的药物；局限期疾病亦采用相同的铂类双药化疗联合胸部放疗方案。

直至化疗联合免疫治疗的问世，广泛期SCLC的一线治疗格局才被彻底重塑：即在双药化疗基础上引入阿替利珠单抗或度伐利尤单抗并维持治疗。尽管免疫检查点抑制剂对中位生存期的延长幅度适中，但它们首次带来了持久的疗效响应，使一小部分转移性患者实现了临床治愈，这无疑是一个关键的里程碑。随后，免疫治疗进一步改写了局限期SCLC的标准治疗，即在根治性放化疗后使用度伐利尤单抗进行巩固治疗，显著改善了生存率。

针对复发性SCLC，治疗手段也迎来了革新。烷化剂 Lurbinectedin 因其毒性谱优于历史上的拓扑替康数据，获得了FDA加速批准；且近期研究显示，其联合阿替利珠单抗维持治疗可进一步带来生存获益。最后，靶向DLL3的T细胞衔接器Tarlatamab 获得加速批准用于复发性疾病治疗，并显示出相比化疗显著的生存改善。目前，多种新型药物正处于积极的临床开发阶段，特别是抗体药物偶联物（ADC）及其他新型靶向疗法，已展现出令人振奋的初步结果。

免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）领域的突破，始于随机对照试验显示PD-1/PD-L1阻断剂在既往接受过治疗（经治）的患者中疗效优于化疗。随后，在PD-L1高表达人群的一线治疗中，强有力的循证医学证据确立了PD-1/PD-L1抑制剂作为新标准的地位。紧接着，免疫联合化疗方案将这一生存获益扩展至所有组织学类型，且不再受限于PD-L1表达状态。

在局部晚期NSCLC中，同步放化疗后序贯PD-L1阻断治疗确立了新的临床基准。而在可切除疾病领域，新辅助免疫联合化疗、辅助PD-1/PD-L1抑制以及围手术期策略均一致地改善了疗效终点：

• CheckMate-816 研究证实，新辅助纳武利尤单抗联合化疗显著提高了病理完全缓解率（pCR）和无事件生存期（EFS）；

• KEYNOTE-671 和 AEGEAN 研究展示了围手术期（“三明治”模式）免疫治疗的优越性；

• IMpower010 和 PEARLS/KEYNOTE-091 研究则确立了辅助免疫治疗在无病生存（DFS）期上的获益。

  
  

至2026年，免疫治疗已全方位融入NSCLC的全病程管理之中。未来的探索重点将聚焦于免疫治疗与ADC、靶向治疗及下一代免疫调节剂的深度整合。

在广泛期SCLC中，铂类化疗联合抗PD-L1抗体打破了数十年的沉寂，首次实现了具有统计学差异的OS期改善。尽管绝对获益幅度有限，但这一突破足以确立新的一线治疗标准。

而在局限期SCLC中，放化疗后序贯抗PD-L1巩固治疗近期也显示出明确的临床生存获益，成功复刻了局部晚期NSCLC的治疗范式。

在过去的20年里，液体活检（LB）已确立了其作为胸部肿瘤基因分型重要工具的地位，并有望革新肿瘤的早期检测与治疗监测模式。在各类可通过LB评估的生物标志物中，循环肿瘤DNA（ctDNA）被公认为最具临床应用前景。

监管层面，FDA于2016年批准了首个基于血浆的伴随诊断产品（Cobas EGFR Mutation Test v.2），随后又在2020年批准了两种血浆二代测序（NGS）检测。临床研究方面，NILE研究证实了血浆NGS相比组织检测的非劣效性，从而为“血浆优先（Blood First）”策略的实施铺平了道路。

针对根治性治疗后因微小残留病灶（MRD）导致的复发风险，2017年的研究表明，基于肿瘤组织（Tumor-informed）的ctDNA检测可显著提前预测复发。尽管越来越多的证据支持ctDNA的预后价值，但其在临床试验中用于指导辅助治疗策略“升降级（Escalation/De-escalation）”的效能，仍需进一步验证。

在肺癌早期检测领域，自身抗体、循环microRNA及蛋白质标志物在前瞻性LDCT队列的风险分层中展现出巨大潜力。BioMILD试验确认了血液microRNA特征可用于风险分层，并能有效指导LDCT筛查中可疑结节参与者的随访策略。

近期，基于cfDNA甲基化组学和片段组学分析的多癌种早期检测（MCED）已进入大规模临床试验阶段。尽管目前MCED对筛查发现的早期肺癌检测敏感性仍显有限，但其在预后评估及构建多模态风险模型方面可能具有重要价值。

过去二十年间，分子病理学从根本上重塑了肺癌的认知、诊断与管理模式。21世纪初，肺癌的分类体系仍主要依赖于组织形态学与免疫组化（IHC）。2011年发布的 IASLC/ATS/ERS 肺腺癌新分类，作为首批推荐分子检测的循证指南之一，标志着肺癌诊疗向“基因型驱动”模式的范式转变。随后，一系列关键靶点的发现（涵盖 ROS1, RET, MET 14外显子跳跃, BRAF, NTRK, HER2 及 KRAS G12C）极大拓展了精准医学的版图，并确立了二代测序（NGS）在现代诊断工作流程中的基石地位。

2015版及2021版 WHO胸部肿瘤分类正式将分子特征纳入诊断标准，强调了“组织学与分子整合诊断”的重要性。与此同时，随着免疫治疗的兴起，PD-L1表达（IHC）和肿瘤突变负荷（TMB）也被引入并确立为关键的疗效预测生物标志物。

自2005年起，在 IASLC 分期项目的推动下，肺癌分期系统经历了两次重大修订（第7版和第8版，第9版已于2025年正式生效）。在术前分期方面，EBUS/EUS-FNA 凭借其高敏感性及获取足量组织以满足分子检测需求的能力，已取代传统有创手术分期（如纵隔镜），成为纵隔淋巴结评估的一线手段。

在胸外科领域，三大核心议题主导了过去20年的演进：

1. 淋巴结清扫范围：ACOSOG Z0030试验显示，对于临床N0期肺癌，系统性纵隔淋巴结清扫术（LND）相比规范的系统采样，并未带来总生存期（OS）优势。

2. 微创解剖性切除的转型：VATS肺叶切除术于21世纪中期确立地位，显著降低了围手术期并发症；随后技术进一步迭代为单孔VATS及机器人辅助胸部手术（RATS）。

3. “保留肺实质（Parenchyma-sparing）”策略的确立：这是最具变革性的进展。两项现代随机对照试验重塑了早期肺癌的手术标准——日本 JCOG0802试验在≤2 cm的周围型病灶中证实，肺段切除术的OS优于肺叶切除术；北美 CALGB 140503试验则显示亚肺叶切除（肺段/楔形）在无病生存（DFS）期上非劣效于肺叶切除术。这些证据共同确立了在严格筛选的早期患者中，解剖性肺段切除术作为标准术式的地位。

最后，可切除NSCLC的现代围手术期治疗范式被彻底重塑。CheckMate-816研究率先确立了新辅助免疫联合化疗的地位。随后，KEYNOTE-671研究展示了帕博利珠单抗在术前诱导及术后辅助全程应用（即“三明治”模式）带来的EFS和OS双重获益；AEGEAN研究亦证实围手术期度伐利尤单抗显著改善了EFS和病理完全缓解率（pCR）。这些里程碑式的进展，共同定义了目前可切除非小细胞肺癌的标准治疗模式。