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当前肠道菌群研究以分类标签的单变量统计分析为常用手段，即以门、纲、目、科、属、种的分类单元为基础，通过单变量分析判断菌群与健康或疾病的关联，该方法存在三大固有缺陷。

除研究方法缺陷外，因果关系证据不足是另一核心问题。现有研究多停留在分类标签的统计关联分析，仅少数研究能深入解析菌群与疾病的分子机制，多数研究无法区分菌群失调是疾病的原因还是结果。科赫法则虽是验证因果关系的经典框架，但肠道菌群作为复杂生态系统，其与疾病的关联并非单因素作用，传统科赫法则的应用存在显著局限性，亟需结合新的因果关系研究逻辑框架。

赵立平教授团队自2004 年开启肠道菌群研究，首次发现细菌基因组中存在至少 30% 的菌株专一性序列，为实现菌群的高分辨率追踪奠定了基础。历经20 年技术积累与探索，团队于 2024 年 11 月在《细胞》（Cell）杂志发表研究成果，首次提出肠道菌群 TCG 模型，揭示健康肠道菌群的核心结构为两个相互竞争的功能群，即基石功能群（Foundation Guild, FG）和病生功能群（Pathobiont Guild, PG）。这两个功能群仅占肠道菌群总数的不到 10%，却通过稳定的消长关系构成肠道微生态的核心骨架，其生态优势地位的平衡是维持肠道健康的关键，这也是首次对健康肠道菌群的核心结构作出明确定义。

基石功能群是肠道微生态的“健康基石”，为整个菌群系统提供稳定的生态环境，核心围绕抗炎、保护肠屏障、调节代谢与饮食行为发挥作用。该功能群的菌群可产生乙酸、丁酸和氢气等短链脂肪酸，既能升高调节性T 细胞水平，抑制全身性低度慢性炎症，改善肠黏膜屏障完整性；又能刺激肠道内分泌 L 细胞分泌 GLP-1 和 PYY，调节宿主饮食行为、避免暴饮暴食，并提高胰岛素敏感性。

当基石功能群在肠道中占据生态优势时，可通过降低肠道pH 值，以及乙酸、丁酸的直接杀菌作用，将病生功能群压制在 “低水平、非致病” 的合理状态；同时其主要定植于肠黏膜，通过竞争排斥作用阻止外来致病菌的定植，从而维持肠道微生态的稳态。

病生功能群由一群低毒力机会性致病菌构成，本身无显著致病性，在低丰度存在时，可以训练新生儿的免疫系统，并使成年人的免疫系统维持必要的警惕性。但在肠道微生态失衡时会成为引发疾病的关键因素。该功能群在肠道中占优势时，会产生内毒素引发慢性炎症，同时分泌吲哚和硫化氢，抑制肠道L 细胞分泌 GLP-1 和 PYY，导致宿主暴饮暴食，使机体进入优先储存脂肪的储能代谢模式，最终诱发肥胖、2 型糖尿病等代谢性疾病。此外，病生功能群的过度增殖会破坏肠黏膜屏障，加剧肠道菌群移位，进一步加重全身炎症反应，并允许致癌物和神经毒素等产生菌在肠道内定植，参与多器官疾病的进展。

两个功能群存在稳定的跷跷板式竞争关系，一方增殖必然伴随另一方的抑制，其生态优势地位的转换直接决定肠道微生态的健康状态。健康人群的肠道菌群以基石功能群为绝对优势，病生功能群被有效抑制；而疾病状态下，二者优势地位会发生逆转，基石功能群数量降低或基石功能群多样性也显著减少，导致病生功能群爆发性增殖。这种消长关系基于菌群间稳定的生态学相互作用，也印证了健康是菌群器官的结构属性，而非分类标签的统计属性这一核心观点。

为突破传统研究瓶颈，赵立平教授团队建立了以功能群为核心的研究体系，实现从“分类学分析” 到 “生态学分析” 的范式转变，核心创新体现在研究思路和因果关系验证两大方面。

在研究思路上，团队摒弃“单个菌群与临床指标关联分析” 的传统模式，率先采用先分析菌群间相关性，再验证功能群与临床指标关联的策略。通过追踪菌群的基因组专一性序列，识别出稳定共变化的菌群模块，再将这些功能群与临床指标进行关联分析，并构建机器学习模型验证其预测能力。在2 型糖尿病研究中，仅利用两个功能群的菌群数据构建的模型，可对 43 个临床指标中的 42 个实现有效预测，部分指标相关系数高达 0.8，远优于传统分类学分析结果。同时，基于基因组水平的分析可直接识别菌群中与临床指标相关的功能酶或致病因子基因，实现 “预测 - 机制解释” 的双重目标，大幅提升研究结果的临床价值。

在因果关系验证上，团队提出科赫法则与希尔九原则结合的全新框架。科赫法则适用于验证单一致病因子的因果关系，希尔九原则（包含时间序列、生物梯度、一致性、特异性等）则适用于复杂因素的因果关联分析，二者结合弥补了单一框架的局限性，为解析肠道菌群作为复杂生态系统与疾病的因果关系提供了完整逻辑支撑，成为肠道菌群因果关系研究的新标准。此外，团队联合美国消化病学会微生物组研究与教育中心的临床专家，完成肠菌研究质控相关观点性文章的撰写，即将发表于《自然·实验手册》（Nature Protocols），为领域研究提供标准化质控规范。

TCG 模型的核心临床价值在于明确了肠道微生态干预的核心靶点 ——恢复基石功能群的生态优势地位。基于此，赵立平教授团队研发出核心菌群疗法（CoreGuild™ therapy），并针对不同菌群失调类型制定个性化干预策略，同时完成关键技术的临床转化，为肠道微生态相关疾病的治疗提供了全新手段。

赵立平教授团队提出的TCG 模型，首次揭示健康肠道菌群的核心结构是由两个相互竞争的功能群构成的稳定生态系统，突破了传统分类学研究的瓶颈，实现肠道菌群研究从 “描述性关联” 到 “机制性解析” 的范式转变。该模型明确了健康菌群的结构特征，也为肠道微生态干预提供了精准靶点，而功能群水平的研究思路、科赫法则与希尔九原则结合的因果关系验证框架，为领域研究提供了标准化的方法学指导。

基于TCG 模型研发的核心菌群疗法，以基石碳水和基石功能群移植为核心技术，实现了肠道微生态的精准干预，其临床转化已取得阶段性成果。未来，随着多中心临床研究的深入、干预技术的持续优化，以及适应证的进一步拓展，基于 TCG 模型的微生态干预有望成为消化科、内分泌科、风湿免疫科等多学科的常规治疗手段，为人类健康打造全新的 “肠道保护方案”。同时，肠道微生态与其他系统的交互作用、基石功能群的精准筛选与体外培养等方向，将成为领域未来的研究重点，推动肠道微生态研究向更精准、更高效的临床转化方向迈进。

赵立平 教授

上海交通大学生命科学技术学院

上海交通大学生命科学技术学院微生物学特聘教授，美国新泽西州立罗格斯大学生物化学与微生物学系冠名讲席终身杰出教授。美国微生物科学院ASM fellow。加拿大高等研究院CIFAR fellow。从2008年起，担任《国际人类微生物组联盟IHMC执行委员会》委员。2006-2012年担任《国际微生物生态学会》常务理事。2004-2009年担任《上海系统生物医学研究中心》常务副主任。2018-2024年美国胃肠病学会《微生物组研究与教育中心》科学顾问。

从事肠道菌群与代谢健康研究三十余年，发现首例可以引起肥胖的人体肠道病菌；开发了以肠道菌群为靶点的肥胖症、糖尿病营养治疗方案；建立了不依赖数据库的、基于生态功能群的微生物组数据分析技术平台；建立了“两个竞争性功能群”构成的核心菌群模型。在Science、Cell、PNAS、ISME Journal、Nature Communications、Nature Reviews Microbiology等刊物发表论文百余篇。2012年，美国《科学》周刊对他的研究工作做过专题报道。