通过检索2014年1月至2023年1月期间发表的关于慢性淋巴细胞白血病（CLL）诊断和治疗的文章并筛选其中高质量的89篇，包括28项随机试验、9项单臂和14项纵向研究。

作者总结了相关文章，并整理了目前关于 CLL 诊断和治疗的证据。【文末可查看系列专题】

▼图1  CLL 的治疗方案

▼图2  CLL 治疗的作用机制

FCR、苯达莫司汀-利妥昔单抗 (BR) 和苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗（Chl-O）等免疫化疗曾是 CLL 的一线治疗。

FCR适合年轻（< 65岁）和fit（CIRS评分<6）患者，而年龄>65岁或 CIRS 评分大于6的患者适合BR 或 Chl-O。

US E1912研究纳入529例未经治疗的 CLL 患者（无论IGHV状态如何），FCR在45个月随访时的 PFS 结局方面不如伊布替尼（无限期）联合利妥昔单抗（6个月）（伊布替尼-利妥昔单抗组的5年 PFS 为78%，FCR组为51%；P<0.001），且伊布替尼-利妥昔单抗方案的3年OS率也优于FCR（98.8% vs 91.5%；P<0.001）。

A041202研究中364例患者随机接受伊布替尼、伊布替尼-利妥昔单抗或 BR，与 BR 相比，伊布替尼无限期使用（2年PFS，87% vs 74%；P<0.001）和伊布替尼-利妥昔单抗（2年PFS，88% vs 74%；P<0.001）的PFS结局更优，且在伊布替尼基础上加用利妥昔单抗未改善PFS（P=0.49）。

SEQUOIA 研究纳入590例受试者，与 BR 相比，泽布替尼（无限期）单药治疗的 PFS 更佳（2年PFS，85.5% vs 69.5%；P<0.001）。

Chl-O 曾在多项入组 CIRS 评分较高 (> 6) 或年龄较大（> 65岁）患者的临床试验中用作标准治疗组。例如iLLUMINATE随机研究纳入229例患者，与 Chl-O 相比，伊布替尼-奥妥珠单抗与 PFS 改善相关（42个月PFS，74% vs 33%；P < .001）；3臂随机 ELEVATE TN研究 (n = 535) 中，阿可替尼-奥妥珠单抗或阿可替尼的 PFS 均优于Chl-O（4年PFS，87% vs 78% vs 25%；P<0.001）。

CLL-14 研究将423例患者随机分配至维奈克拉-奥妥珠单抗组或 Chl-O 组治疗12个月，显示前者3年 PFS 显著改善（81.9% vs 49.5%；P<0.001）；且在216例接受维奈克拉-奥妥珠单抗治疗的患者中，使用等位基因特异性寡核苷酸聚合酶链反应在75.5%的血液样本中未检测到 CLL 细胞。此外在完成治疗后随访4年以上，63%接受维奈克拉-奥妥珠单抗治疗的患者仍处于缓解状态。

CLL-14 研究确定了一种时间限制性且无化疗的方案（维奈克拉治疗12个月，奥妥珠单抗治疗6个月）作为一线治疗

由于两类药物的作用机制和毒性不同，在生物学上联合抗增殖药物（如BTK抑制剂）和促凋亡药物（如维奈克拉）是合理的。

在 GLOW 随机研究中，211例患者（年龄>65岁或根据 CIRS 评分确定的器官功能受损）随机接受伊布替尼-维奈克拉（12个周期）或Chl-O（6个周期）；伊布替尼-维奈克拉组的2年 PFS 率优于 Chl-O 组（84.4% vs 44.1%；P<0.001）。此外在接受伊布替尼-维奈克拉治疗的患者中，54.7%治疗结束时通过二代测序未检测到疾病。

表5总结了纳入 TP53 异常（缺失或改变）患者的研究详情；表6报告了已上市 BTK 抑制剂与维奈克拉相比的共同特征。

TP53是位于17号染色体短臂的促凋亡基因。

通过缺失 del(17p) 或基因序列变异（存在于10%未经治疗CLL 患者中）形式的畸变，可导致化疗后短期缓解，氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗治疗后的中位 PFS 仅为11个月，而氟达拉滨和环磷酰胺为9.1个月（p=0.03）。

在使用伊布替尼治疗89例 TP53 异常患者的随机和非随机临床试验的汇总分析中，4年 PFS 率为79%。

SEQUOIA研究纳入109例既往未经治疗的 del(17p) 患者，泽布替尼治疗后的2年 PFS 率为89%。

ELEVATETN研究纳入48例异常 TP53 患者接受阿可替尼（联合或不联合奥妥珠单抗）治疗，4年PFS率为76%。

CLL-14 研究中有49例患者 TP53 异常，接受维奈克拉-奥妥珠单抗治疗12个月，3年 PFS 为60.4%。

基于这些研究，在缺乏比较 BTK 抑制剂与维奈克拉的头对头对比研究的情况下，TP53异常患者首选 BTK 抑制剂，但如果 BTK 抑制剂因为可能的不良事件无法使用（例如主要心脏疾病或出血性疾病），维奈克拉-奥妥珠单抗仍是可选方案。如果在 TP53 异常的患者中使用维奈克拉，可考虑无限期治疗。

缓解至少6个月后疾病进展的患者为复发性CLL，治疗无效或末次治疗后6个月内复发的患者为难治性CLL。

对于复发和难治性患者，根据其既往接受的治疗，首选维奈克拉-利妥昔单抗（如果其既往接受过免疫化疗或 BTK 抑制剂）或 BTK 抑制剂（如果其既往接受过免疫化疗或维奈克拉）治疗。

在 ASCEND研究中，398例复发或难治性 CLL 患者随机接受 阿可替尼或研究者选择的药物（BR或 idelalisib 和利妥昔单抗），结果阿可替尼的1年 PFS 更优（88% vs 75%；P<0.001）。

在 MURANO研究中，389例复发性 CLL 患者随机接受维奈克拉（24个月）联合利妥昔单抗（6个月）固定持续时间治疗或 BR结果前者的PFS（中位53.6 vs 17个月；P<0.001）和总生存率（5年时为82.1% vs 62.2%）更优。

在 BTK 抑制剂治疗后进展的患者中应立即开始治疗，患者可能需要住院快速增加维奈克拉剂量，并继续 BTK 抑制剂治疗直至（甚至之后）达到维奈克拉的治疗目标剂量。

对于接受维奈克拉一线治疗后疾病进展的患者，选择后续治疗时考虑进展时间很重要。

使用维奈克拉期间疾病进展表明需要转换为 BTK 抑制剂作为替代治疗，而在完成计划的治疗持续时间后复发的患者或可从重新使用维奈克拉中获益。

在复发患者中，PI3K抑制剂delalisib（联合利妥昔单抗）和 duvelisib 已获批用于CLL，建议使用时密切监测免疫介导的事件和感染。

此外这些药物不应作为一线治疗，因为与既往接受过治疗的患者 (13%) 相比，接受一线治疗的患者 (54%) idelalisib 诱导的≥3级转氨酶升高的发生率更高。

BTK 的非共价（可逆）抑制剂，如pirtobrutinib，也是一类有效的 CLL 药物。已在既往接受过共价 TKB 抑制剂 (100%) 和维奈克拉(41%) 治疗的复发性 CLL 患者中证实了 Pirtobrutinib 的疗效，且在不考虑既往治疗史的情况下证实了疗效，包括携带突变型 C481S 基因的患者中有50%-70%达到总体缓解。

作者｜赵龙飞

首发｜“聊聊血液”微信公众号