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内分泌敏感人群CDK4/6抑制剂应用攻略

2023-09-06作者：论坛报晶资讯

原创

作者：大连医科大学附属二院张蓝心李曼

内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌重要的治疗手段，随着药物的开发以及临床研究的不断推陈出新，HR+/HER2-晚期乳腺癌进入了靶向治疗时代。目前在除外内脏危象或疾病快速进展时，CDK4/6抑制剂与内分泌联合治疗模式已经被各大指南和专家共识推荐为晚期一线策略。在方案决策前，应首先根据患者既往内分泌药物使用情况判断内分泌敏感性，本文将主要探讨CDK4/6抑制剂在内分泌敏感HR+/HER2-乳腺癌晚期治疗中的应用考量。

内分泌治疗敏感人群定义

随着对内分泌治疗研究的深入，现阶段临床实践中对于内分泌治疗敏感人群定义为：（1）内分泌治疗敏感复发，指的是完成辅助内分泌治疗且在停药1年后出现疾病复发；（2）无内分泌治疗背景（内分泌naive），包括晚期乳腺癌未经任何内分泌治疗以及根治术后未接受辅助内分泌治疗的复发人群。

图1：HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌敏感人群判定

CDK4/6抑制剂掌舵内分泌敏感人群一线治疗新航向

CDK4/6抑制剂+AI

既往PALOMA-2、MONALEESA-2、MONARCH-3研究分别纳入77.7%、98%和100%的内分泌治疗敏感人群，三项研究一致提示3种CDK4/6抑制剂哌柏西利、瑞博西利、阿贝西利联合AI相较于AI单药在绝经后人群均可取得PFS和ORR的显著获益，MONALEESA-7研究在绝经前一线人群中取得了PFS和OS阳性结果，进一步夯实了AI作为CDK4/6抑制剂一线治疗的搭档地位。2022年9月，在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，我国首款自主研发的新型高选择性CDK4/6抑制剂达尔西利闪亮登场。DAWNA-2研究显示，达尔西利联合AI用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌一线治疗mPFS期突破30个月，显著降低49%疾病进展或死亡风险，刷新了CDK4/6抑制剂联合AI一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的PFS和ORR记录，并且无论绝经状态如何患者均获益，进一步奠定了CDK4/6抑制剂联合AI对于内分泌敏感的HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗地位。

CDK4/6抑制剂+氟维司群

MONALEESA-3研究基于其巧妙的研究设计，让氟维司群进入CDK4/6抑制剂一线治疗搭档的选择视野。MONALEESA-3研究纳入了51.5%内分泌敏感的一线人群，2018年公布的初始分析结果显示，对于内分泌敏感的一线治疗亚组，瑞博西利联合氟维司群使中位PFS期由对照组的19.2个月提高到33.6个月。2021年ASCO大会更新的OS数据同样取得了阳性结果，瑞博西利联合氟维司群相较于安慰剂联合氟维司群显著降低了36%死亡风险，对照组的中位OS期为51.8个月，试验组的中位OS期尚未达到，且绝对获益较先前2019年ESMO大会首次报道更为显著。2020年ESMO大会公布的GEICAM/2014-12（FLIPPER研究）则进行了更为深入的探索，该研究纳入189例绝经后内分泌敏感的一线人群，按照1：1比例随机分配至氟维司群（500 mg）联合哌柏西利组（F/P）和氟维司群联合安慰剂组（F/PL）。结果显示，中位随访28.6个月时，F/P和F/PL组1年PFS率分别为83.5%和71.9%，达到了预设的主要终点。两组的中位PFS期分别为31.8个月和22.0个月，ORR分别为68.3%和42.2%，进一步夯实了氟维司群作为CDK4/6抑制剂一线联合搭档的循证医学证据。

图2：CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群对内分泌敏感人群结果比较汇总

CDK4/6抑制剂+AI/氟维司群

在上述研究背景和基础上，关于CDK4/6抑制剂的一线优选内分泌搭档选择，成为了近年来广大专家学者关注的焦点话题。2020年ASCO大会所公布的PARSIFAL研究旨在评价哌柏西利联合氟维司群或来曲唑在内分泌敏感的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。中位随访32个月显示，哌柏联合氟维司群和哌柏西利联合来曲唑组的中位PFS率分别为27.9个月对32.8个月。3年OS率分别为79.4%对77.1%，ORR分别为46.5%对50.2%，CBR分别为70.8%对69.1%，均无显著统计学差异。总之，PARSIFAL研究作为第一个头对头对比氟维司群联合CDK4/6抑制剂和来曲唑联合CDK4/6抑制剂的研究，未能确定氟维司群和来曲唑这两种内分泌药物联合哌柏西利用于一线内分泌敏感晚期乳腺癌的优效性，非劣效性界值同样未能达到预设，孰优孰劣尚无定论。

图3：PARSIFAL研究设计

图4：PARSIFAL研究主要终点PFS

综合分析PARSIFAL研究、FLIPPER研究并参照既往PALOMA-2研究，笔者发现，虽然3项研究均纳入一线内分泌敏感患者，但仍存在一定的区别：首先FLIPPER研究既往AI辅助用药比例高达75.7%，而PARSIFAL研究既往AI辅助用药比例仅为24.1%，PALOMA-2研究中仅为27%，需考虑到AI辅助治疗产生的ESR1继发突变对后续内分泌治疗疗效的影响。其次，PARSIFAL研究（包括PALOMA-2研究）相对低比例的既往AI用药背景，使得患者整体的AI敏感性增加，从而增加AI联合哌柏西利的用药疗效。再次，FLIPPER研究将1年PFS率作为主要研究终点，尽管提高了获取阳性统计学结果概率，但效能稍显不足。还有就是PARSIFAL研究优效转非劣效的统计学假设亦存在值得商榷的地方。

总结

综上所述，对于内分泌敏感HR+/HER2-晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合方案掌舵了一线内分泌治疗的新航向。在联合内分泌药物的选择上，AI与氟维司群的一线优选搭档仍无定论，但联合AI的循证医学证据相较于氟维司群更多，在临床实践中需要权衡患者既往的辅助内分泌治疗背景、药物经济性及安全性，必要时结合基因检测，采用个体化的综合用药策略。

互动小问题

上期答案：A

今日单选题：下列哪项为第一个头对头对比来曲唑联合CDK4/6抑制剂和氟维司群联合CDK4/6抑制剂的临床研究？

A. FLIPPER研究

B. PARSIFAL研究

C. PALOMA-2研究

D. MONALEESA-3研究

（正确答案将在明日文章的文末公布，记得来查看！）

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