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笃行致远，惟实励新，中国医学论坛报特邀北京大学肿瘤医院王维虎教授团队共同打造“放眼看前沿”专题栏目，与肿瘤领域医生分享放疗领域前沿进展。专栏内容于中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台、壹生APP实时更新，期待您的持续关注与传播！
局限性软组织肉瘤患者新辅助放（化）疗后pCR显著改善临床结局
美国肿瘤放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）9514和RTOG 0630研究是两项前瞻Ⅱ期临床研究，证实了新辅助放（化）疗在四肢和躯干软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）患者中的有效性和安全性。其中，RTOG 9514研究纳入四肢和躯干STS患者，所有患者接受新辅助放化疗（44 Gy/22次放疗+MAID方案化疗：美司纳+多柔比星+异环磷酰胺+达卡巴嗪）+手术的治疗方案，其长期随访结果已于2010年报道。RTOG 0630研究B队列纳入四肢STS患者，所有患者接受新辅助放疗（50 Gy/25次）+手术的治疗方案，其B队列的长期随访结果在本研究的第一部分进行了更新，表明该方案是安全且有效的。
此外，新辅助治疗后的病理改变对患者的临床结局影响尚不明确，目前仅有数篇单中心回顾性研究对该问题进行探索。本研究的第二部分对RTOG 9514和RTOG 0630研究入组患者病理和临床结局进行了进一步分析。相比既往研究，RTOG 9514和RTOG 0630研究分别根据各自入排标准前瞻性纳入患者，并分别采用相同的治疗方案。基于此，本研究在此患者群体中探索新辅助放（化）后的病理改变对四肢/躯干STS患者临床结局的影响。本文着重解读研究中第二部分内容。
主要目的是探索接受过新辅助治疗患者术后病理所示的肿瘤存活率与生存和疾病结局的关系，研究流程见图1。基于肿瘤的一个完整切面，肿瘤存活率区分为0%、1%~24%、25%~50%、51%~75%和>75%五类。
次要目的是比较地区和中央病理判读，在STS病理类型（世界卫生组织分类第四版）、组织学分级（法国国家癌症研究中心(FNCLCC)系统）和术后肿瘤残留状态（R0, R1或R2）方面的差异，结果采用Kappa统计量表示。
根据中央实验室的判读，28例（20.7%）患者经新辅助治疗后达到了病理完全缓解（pathologic complete response，pCR），即肿瘤存活率为0%，41例（30.4%）肿瘤存活率为1%~24%，23例（17.0%）肿瘤存活率为25%~50%，8例（5.9%）肿瘤存活率为51%~75%，23例（17.0%）肿瘤存活率>75%。在RTOG 9514和RTOG 0630研究中，pCR率分别为23.0%（14例）和18.9%（14例）。
表1和图2展示了两项研究中pCR患者和肿瘤存活率>0%患者的5年总生存（overall survival，OS）率、5年无病生存（disease free survival，DFS）率、5年无远处转移生存（distant disease-free survival，DDFS）率和5年远处转移（distant metastasis，DM）率等数据。
（pCR：pathologic complete response，病理完全缓解；RTOG：Radiation Therapy Oncology Group，美国肿瘤放射治疗协作组；OS：overall survival，总生存；DFS：disease free survival，无病生存；DDFS：distant disease-free survival，无远处转移生存；DM：distant metastasis，远处转移）
图2 RTOG 9514研究和RTOG 0630研究不同肿瘤存活患者的临床结局
单因素分析提示肿瘤存活率>0%与更差的5年OS率（P=0.002）、5年DFS率（HR=5.11；95%CI 1.59~16.41；P=0.006）、5年DDFS率（HR=4.41；95%CI 1.37~14.21；P=0.01）以及更高的5年DM率（HR=3.72；95%CI 1.15~12.09；P=0.03）显著相关。多因素分析（表2）进一步支持了这一结果。
表2多因素分析（112例患者）
（HR：hazard ratio，风险比；Leio：leiomyosarcoma，平滑肌肉瘤；Lipo：liposarcoma，脂肪肉瘤；Myxofib：myxofibrosarcoma，黏液纤维肉瘤）
在两项研究中，pCR患者的5年局部失败率均为0%。对于肿瘤存活率>0%的患者，RTOG 9514和RTOG 0630研究的5年局部失败率分别为11.7%（95%CI，3.6%~25.1%）和9.1%（95%CI，3.3%~18.5%）。在单因素分析中，肿瘤存活率大于0%与局部失败率并非显著相关（P=0.08）。
地方与中央在判读STS病理类型和组织学分级方面显示出了中等程度的一致性（κ=0.51，95%CI 0.41~0.61；κ=0.43，95%CI 0.31~0.56），在可供判读的病理资料中，分别有70/118例和86/128例患者病理结果判读一致。肿瘤残存状态方面具有高度一致性（κ=0.83，95%CI 0.71~0.96）：有125/131例患者病理结果判读一致。
基于RTOG 9514和RTOG 0630研究的分析表明，对于接受术前新辅助放（化）疗的STS患者，pCR率与生存改善显著相关。为此，在未来的STS相关临床研究中，应将pCR率视为判断临床结局的重要预后因素。
文章解读：北京大学肿瘤医院 申军岳
内容审核：北京大学肿瘤医院 耿建昊
通讯员：北京大学肿瘤医院 滕悦
李永恒
主任医师，副教授，硕士生导师
北京大学肿瘤医院 放疗科行政副主任
中国初级卫生保健基金会肿瘤规范化诊疗推广应用专业委员会委员
CSCO热疗专委会常委兼副秘书长
中日医学科技交流协会热疗专业委员会常委
北京癌症防治学会消化道肿瘤放疗专委会副主任委员
北京医学会放疗专委会委员
北京医师协会放疗专科医师分会常务理事
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT青委会副主任委员
北京癌症防治学会胃癌青委会副主任委员
CSCO青委会常务委员
中国医师协会放疗分会胃肠肿瘤学组委员
中国抗癌协会大肠癌专委会放疗学组委员
《医学参考报放疗频道》青年编委会主任编委
《中国临床医师杂志》电子版编委
据中国国家癌症登记中心2019年发表的数据，2014年我国确诊的新发软组织肉瘤约为39900例，粗发病率为2.91/100000。根据NCCN软组织肉瘤临床实践指南（2023）的推荐，部分Ⅱ期，Ⅲ期和部分Ⅳ期患者，需进行新辅助（或转化）放疗或化疗。
既往已有部分临床研究证实围手术期治疗后的病理退缩情况是骨肉瘤和尤文肉瘤患者独立的预后因素。然而一些研究的结果相互矛盾，对于四肢或躯干STS患者,放化疗后的组织学反应对预后的影响仍不完全明确。
本研究分析两项前瞻性多中心Ⅱ期研究RTOG 9514和RTOG 0630的结果，新辅助放疗±化疗后的pCR率高达20.7%，高于既往单中心、小样本、回顾性研究报道中接近10%的比例。pCR患者的5年局部失败率和远处转移率均显著低于非pCR者，前者的5年OS率也显著高于后者。平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤和粘液纤维肉瘤与更好的OS率相关，而后两者也与更好的DFS率相关。
此外，RTOG 0630相比RTOG 9514明显缩小了照射范围，CTV在大体肿瘤长轴方向外扩2~3 cm，其它方向外扩1~2 cm，并未增加局部复发率，说明该方案适合于STS术前影像引导放疗。
STS难以开展大规模Ⅲ期临床研究，对其中不同病理类型分别进行研究也非常困难，因此，需要更灵活的研究设计以及更多临床中心参与。本研究的结果大大提高了大家对STS术前放疗的信心，在获得更高pCR率的同时毒副反应可接受，且能够带来更好的长期生存，这也将是我们今后继续开展临床研究与实践的努力方向。
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