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肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）的人表皮生长因子受体2（HER2）基因突变发生率为2%~4%，增强了肿瘤的转移与浸润能力，导致患者预后较差[1-2]。新型口服、高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Zongertinib通过精准靶向HER2，且保留野生型EGFR功能，在抑制肿瘤的同时降低毒性，为HER2突变NSCLC患者带来了新的治疗希望[3-4]。在近期召开的2025中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会上公布的“驱动基因阳性晚期NSCLC指南更新要点”中，Beamion LUNG-1研究以注释形式成功写入指南，为HER2突变NSCLC精准治疗带来重要启示。值此之际，同济大学附属东方医院周斐教授盘点HER2突变晚期NSCLC患者治疗选择并解析其诊疗挑战及未来精准治疗发展方向。
HER2基因编码的HER-2蛋白具有酪氨酸蛋白激酶活性，由胞外配体结合域（ECD）、跨膜结构域（TMD）和胞内酪氨酸激酶结构域（TKD）组成[5]。HER2可以形成异源或同源二聚体激活多种信号通路，在细胞信号转导中起关键作用，其功能失调可能导致癌症发生[6-7]。
HER2基因变异NSCLC包括基因突变、基因扩增和过表达，其中83.9%的HER2基因突变为酪氨酸激酶区第20号外显子的框内非移码插入（ex20ins）[5]。该疾病常见于女性、非吸烟者及肺腺癌患者，易脑转移，预后较差[8-10]。
图1 HER2在肺癌中的作用机制[11]
化疗、免疫
HER2突变晚期NSCLC治疗主要参考驱动基因阴性方案，但传统化疗及其联合方案所带来的客观缓解率（ORR）和中位无进展生存期（PFS）有限[12-14]。同时，HER2突变NSCLC常呈“冷”肿瘤微环境的特征，免疫联合化疗虽可一定程度延长PFS，但总生存期（OS）获益不显著，且缺乏大样本数据[15-16]。
现有靶向治疗面临疗效提升及用药安全等挑战
非选择性TKIs
非选择性TKIs中多数为pan-HER TKIs[17]，阻断磷酸化并抑制下游信号通路，但在HER2突变NSCLC中疗效有限，ORR普遍较低（12%~39%），且在常见突变亚型中常无显著缓解，同时存在生存期改善不明显等问题[18-21]。
单克隆抗体
单克隆抗体主要作用在HER2的ECD，通过抑制受体二聚化、干扰下游信号传导以及触发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）等机制发挥抗肿瘤作用。不同于乳腺癌和胃癌，单克隆抗体在HER2突变NSCLC中展现出有限的抗肿瘤活性[5]。目前，单克隆抗体联合化疗或其双重抑制方案仍在探索中，期待更多研究数据公布[12, 14]。
抗体偶联药物（ADC）
ADC药物融合靶向性与强效杀伤性，通过精准递送高毒性载荷至肿瘤微环境，实现对HER2异常表达肿瘤的特异性杀伤，为HER2突变晚期NSCLC患者带来治疗新选择[21]。
同时，随着肺癌治疗逐渐走向“慢病化”，如何优化患者管理，提高用药便捷性，也是亟待解决的问题。因此，临床上迫切需要开发高选择性、毒性更可控且应用更为便捷的精准靶向药物，以突破现有治疗的局限性，提高HER-2突变晚期NSCLC患者的治疗效果与预后。
图2 NSCLC HER2 肿瘤发生途径及靶向治疗机制[21]
差异化作用机制实现“疗效与安全性”更优平衡
高选择性TKIs通过精准识别HER2激酶的特定突变构象，在高效抑制致癌性激活突变的同时，保留野生型EGFR功能，显著降低对正常组织非靶向激酶的脱靶效应，这种“精确制导”特性使其在疗效与安全性平衡中展现出独特的临床优势，是靶向治疗精准化发展的典范[21] 。Zongertinib是一种新型口服、高选择性HER2-TKI，与传统的非选择性TKIs不同，Zongertinib通过高度选择性设计，在抑制HER2信号通路的同时，保留了EGFR野生型信号通路，从而避免了EGFR相关的剂量限制性毒性，在保证疗效的基础上兼具良好的耐受性[22]。
图3 Zongertinib作用机制[22]
研究数据闪耀国际，破解精准治疗燃眉之急
一项Ⅰa/Ⅰb 期Beamion LUNG-1研究探索了Zongertinib在HER2变异NSCLC中的疗效与安全性。Ⅰa期剂量递增研究旨在评估Zongertinib在伴有任意HER2变异的晚期/转移性实体瘤中的效果，确定120mg和240mg QD作为扩展期推荐剂量。Ⅰb期为剂量扩展研究，聚焦于HER2突变晚期或转移性NSCLC。2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）上，公布了Ⅰb期队列1最新数据。结果显示，中位治疗时间为8.5个月（范围：1-15个月）,75例经治HER2 TKD突变NSCLC患者接受每日120mg的Zongertinib治疗的ORR为71%，疾病控制率（DCR）达93%；6个月缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）率分别为73%和69%，提示Zongertinib能带来显著且持久的肿瘤缓解。在数据截止时，55%对治疗有应答的患者仍在接受治疗。安全性方面，Zongertinib整体耐受性良好，治疗相关的不良事件（TRAE）主要为轻度且可控，未观察到新的安全信号或与治疗相关的间质性肺疾病[23]。
图4 患者经zongertinib（120mg）治疗后的肿瘤缓解情况[23]
图5 6个月PFS率和DoR率[23]
Zongertinib走进2025 CSCO指南会，为NSCLC治疗注入精准新动力
基于Beamion LUNG-1研究此前公布的数据，Zongertinib于2024年8月已相继获得美国食品药品监督管理局（FDA）以及中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）授予的“突破性治疗”认定，适用于治疗携带HER2突变既往接受过全身治疗的晚期、不可切除或转移性NSCLC成人患者。2025年1月15日，勃林格殷格翰宣布公司已向国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）递交在研肺癌创新药zongertinib的上市许可申请并获得受理。在2025 CSCO指南会上，新版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》将Beamion LUNG-1研究数据新增至注释部分。指南这一更新不仅能够让更多临床医生及时了解到领域中最新研究进展，也为HER2突变晚期NSCLC患者提供了一种潜在的治疗选择。同时，我们也期待接下来美国癌症研究协会（AACR）年会上Beamion LUNG-1研究更多数据公布，为未来HER2突变NSCLC治疗探索注入持续的精准新动力。
结语
HER2突变NSCLC因HER2基因变异导致肿瘤转移和浸润能力强、对多种疗法反应不佳且易复发转移，临床治疗面临巨大挑战。传统化疗、非选择性疗法等均未能取得理想效果。在此背景下，精准靶向治疗成为关键突破方向。新型口服、高选择性HER2-TKI脱颖而出，其通过精准靶向HER2，且保留野生型EGFR功能，在抑制肿瘤细胞的同时降低毒性反应，实现疗效与安全性的良好平衡。Zongertinib已获得“突破性治疗”认定，CDE已受理其上市许可申请。期待其持续发力，有望为HER2突变NSCLC患者带来治疗新选择。
专家简历
医学博士，副主任医师，副教授，博士生导师
IASLC 全球多学科实践标准委员会 委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会 委员兼秘书
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专委会 委员
中国临床肿瘤学会转化医学专委会 委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专委会 委员兼秘书
中国抗癌协会青年理事会 青年理事
上海市申康青年岗位能手
上海市青年科技英才“扬帆”计划
上海市“医苑新星”青年医学人才
上海市浦东新区卫健委拔尖人才青年项目
CSCO“35 under 35”“最具潜力青年肿瘤医师”、“科研达人奖”
以一作或通讯作者在Nat Rev Clin Oncol, Lancet Oncol, Signal Transduction Targeted Ther, J Thorac Onocl等期刊发表SCI论文20余篇
担任Ann Oncol, Cell Host & Microb, JNCC, BMC Medicine等期刊审稿人
参考文献
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[23] Noboru Yamamoto, Haiyan Tu, Myung-Ju Ahn, et al. Zongertinib in patients with HER2-mutant NSCLC: Updated analysis of beamion LUNG-1. ESMO Asia Congress 2024, LBA5.
审批号：SC-CN-16692
有效期至：2025/4/28
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