许宁 教授

福建医科大学附属第一医院泌尿外科副主任医师

副教授，硕士研究生导师，医学博士

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会微创学组委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会青年委员

中国医师协会泌尿外科医师分会青年委员

海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科专委会青委副主任委员

福建省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常委兼秘书

福建省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会青委主任委员

福建省医师学会泌尿外科医师分会委员兼转化医学学组组长

福建省海医会泌尿外科分会常务理事

福建省中西医结合学会泌尿外科分会肿瘤学组委员

福建省中西医结合学会泌尿外科分会青委副主任委员

福建省青年拔尖人才

福建省五四青年奖章

我国患者诊断前列腺癌时晚期患者占比较高，前列腺癌患者即使前期接受了有效治疗，最终仍然会进展至mCRPC阶段。真实世界研究显示，mCRPC中位总生存期（OS）不足2年。目前NHA已应用于mCRPC的一线治疗，大部分患者在二线治疗时仍会选择另外一种NHA。尽管序贯NHA可以改善患者无进展生存期（PFS）降低前列腺特异抗原（PSA）水平，但OS获益不明显，大部分患者中位OS为20-29个月。2021欧洲泌尿外科学会（EAU）指南明确指出：NHA序贯NHA治疗不是CRPC的优选方案。即使序贯化疗也存在交叉耐药和不良反应的问题，获益有限。因此，mCRPC患者NHA后线治疗方案面临严峻挑战，mCRPC亟须全新作用机制的药物以避免交叉耐药，争取更多获益。

前列腺癌分子异质性强，不同患者治疗效果和生存情况差异悬殊，进入mCRPC的时间也各不相同，这也是困扰临床医生治疗的难点之一。大约90%的mCRPC患者涉及AR、PI3K、DDR、WNT和细胞周期相关信号通路的基因异常，其中DNA修复通路中22.7%发生DDR基因突变。DDR突变在mCRPC中的检出率更高，BRCA1/2、ATM、CHEK2等HRR基因在前列腺癌（PC）胚系+体系的检出率约为27%。一项对319例的mCRPC患者进行胚系DDR有害突变测序的回顾性研究显示，319例患者中有22例为HRR突变，其中16例带有BRCA突变。尽管22例HRR突变患者在确诊时情况各异，且大部分处于局限期，但从接受雄激素剥夺治疗到进展为mCRPC的中位时间仅为11.8个月（5.1-18.4）。这些患者在mCRPC阶段，从接受一线雄激素受体抑制剂治疗到PSA进展的中位时间仅3.3个月（95%CI 2.7-3.9），几乎为未携带HRR突变患者的一半。该研究提示具有HRR突变的mCRPC患者对NHA治疗不敏感，提前识别HRR突变对指导mCRPC患者用药至关重要，亟须新的治疗方法改善生存。

目前，用于晚期前列腺癌治疗的PARPi药物研究层出不穷，主要研究人群为DDR或HRR突变、DNA修复异常的mCRPC患者，奥拉帕利是其中一个明星药物。PROfound Ⅲ期临床研究纳入经NHA治疗后出现研究者评估的疾病进展且具有≥1个与HRR直接或间接相关的基因发生突变的mCRPC患者。研究显示奥拉帕利降低BRCA/ATM突变及HRR突变mCRPC患者影像学进展或死亡风险分别为66%和51%，在67%交叉率的情况下，奥拉帕利仍然显著延长BRCA/ATM突变mCRPC患者的OS至19.1个月。亚组分析结果显示，与NHA治疗相比，BRCA突变患者使用奥拉帕利放射学无进展生存期（rPFS）是对照组3倍以上，OS超过20个月。奥拉帕利治疗持续时间较对照组延长，而不良事件累积发生率未明显增加。

国内外权威指南一致推荐mCRPC治疗前需明确HRR突变状态。继美国食品和药物管理局（FDA）与欧洲药品管理局（EMA）获批，奥拉帕利通过优先审评于2021年6月在中国获批前列腺癌适应证，并获得2021版CSCO前列腺癌诊疗指南Ⅰ级推荐用于既往新型内分泌治疗失败且未经化疗、既往多西他赛化疗失败且未经新型内分泌治疗、既往新型内分泌治疗和多西他赛化疗失败的患者。

TRITON2 Ⅱ期单臂研究评估了卢卡帕利治疗DDR缺陷的mCRPC患者的疗效。不同基因分组的缓解率数据显示，BRCA1/2组客观缓解率最高，为43.9%。基于该研究的结果，卢卡帕利被FDA批准用于治疗既往接受过NHA和紫杉烷类化疗的携带BRCA基因突变的mCRPC成人患者，但其疗效和安全性仍需Ⅲ期研究来确认。