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聊聊初诊多发性骨髓瘤患者治疗时可能遇到的问题及解决方案

2023-11-16作者：寒雪资讯

患者男性，59岁，因“腰痛3月，骨水泥术后2月”入院。结合患者临床表现及辅助检查结果明确诊断为多发性骨髓瘤（λ型；多发溶骨病变；DSIIIA期；ISS/R-ISS分期Ⅱ期；高危）。给予患者VRd方案（硼替佐米/来那度胺/地塞米松）一线治疗，治疗过程中患者因出现严重影响生活质量的三级周围神经炎而无法坚持治疗。此时，我们该如何应对呢？为此，本报邀请山东省肿瘤医院邢立杰教授，分享初诊多发性骨髓瘤（MM）患者治疗时可能遇到的问题及解决方案，并特邀温州医科大学附属第一医院江松福教授进行点评。

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邢立杰教授分享

邢立杰教授

山东省肿瘤医院淋巴血液科主任助理

山东省肿瘤医院科教外事部副主任

博士后，副主任医师，副教授

中国抗癌协会中西整合多发性骨髓瘤专业委员会委员

山东临床肿瘤学会抗淋巴瘤专委会青委会副主委

山东省医学会干细胞临床研究与应用分会第二届委员会委员

山东临床肿瘤学会转化医学委员会委员

中华肿瘤防治杂志青年编委

接诊一线诱导PN不耐受MM患者，临床如何处理？

多发性骨髓瘤周围神经病变（MMPN）是指在MM疾病过程中出现任何形式的PN（如损伤、炎症或变性），临床出现感觉神经、运动神经及自主神经受损的症状或体征^[1]。MMPN不耐受往往会导致患者停药或更改治疗方案，或严重影响生活质量而让患者难以坚持后续治疗而无法达到预期治疗目标，因此，临床应重视MMPN。

导致MMPN发生的原因有很多，主要分为骨髓瘤疾病本身相关PN（包括M蛋白及继发性代谢异常，以及肿瘤压迫、浸润所致PN）和药物治疗相关PN，包括硼替佐米治疗相关PN（BiPN）、沙利度胺治疗相关PN（TiPN）、长春新碱、顺铂等药物所致PN。MM好发于老年群体，除了疾病本身，高龄、糖尿病病史、血管病变史、疾病分期较晚、肥胖及肌酐清除率降低等，均为导致MMPN发生的促进因素和危险因素。另外，酗酒、维生素缺乏或病毒感染也可加重PN症状。对于严重的PN，若不及时干预往往可能发展为不可逆的神经性损伤而导致不良预后。

初诊骨髓瘤患者PN的发生率为1％～20％，而药物治疗相关PN的发生率更高，如BiPN的发生率为40％~60％，TiPN的发生率为25％~75％，长春新碱治疗相关2级以上PN发生率为10％~24％^[1]。以往囿于有限的药物选择，MMPN常被临床所忽视。而随着新药不断问世，MM患者治疗方案的选择也越来越多。其中，卡非佐米作为第二代蛋白酶体抑制剂（PI），能够高选择且唯一不可逆结合蛋白酶体，发生周围神经病变的风险较第一代PI明显降低，更利于联合治疗。

一项研究结果显示，卡非佐米组的2级以上 PN发生率为2.5%，而硼替佐米组为35.1%^[2]。APEX研究中37%的患者因硼替佐米不良事件退出治疗，其中因PN退出比例为8%。而在FORTE研究中，使用卡非佐米维持期间未出现因毒性导致的治疗中断。另有最新研究表明，对于接受VRd一线治疗的患者，30例（15%）患者出现感觉改变或感觉异常和/或影响功能的症状性无力，或更严重的神经病变（≥2级）。而接受KRd方案（卡非佐米/来那度胺/地塞米松）治疗的患者均未发生≥2级周围神经病变^[3]。从机制上来讲，卡非佐米在治疗剂量下不会抑制神经细胞生存关键酶，而硼替佐米在治疗剂量则会对这些关键酶产生抑制作用，从而损伤神经细胞，导致PN。PN并不是所有蛋白酶抑制剂共有的毒性，而只是硼酸肽类PI（硼替佐米，伊沙佐米）才有的毒性^[4]。因此，使用卡非佐米能够有效降低初诊MM患者发生MMPN的风险。

回顾开篇病例，患者接受VRd（硼替佐米/来那度胺/地塞米松）方案一线治疗，治疗过程中因出现严重影响生活质量的三级周围神经炎而无法坚持治疗。与患者充分沟通后，结合患者意愿，我们选择使用卡非佐米替换硼替佐米继续诱导治疗，后行自体造血干细胞移植（ASCT）。移植后患者取得了严格意义上的完全缓解，目前KRd方案维持治疗中。

接诊一线诱导疗效欠佳MM患者，临床如何处理？

除了一线诱导PN不耐受，初诊MM患者还可能遇到治疗后效果未达预期，即一线诱导疗效欠佳的情况，此时，我们又该如何应对呢？MM一线诱导疗效的主要影响因素有诱导药物耐药、出现克隆的演变及合并症影响。最常见的原因是药物耐药，当MM对当前的治疗方案不敏感，则需要升级新一代治疗药物或更换不同机制药物。当前临床标准的一线治疗和难治性MM的再治疗方案中均包括硼替佐米，但大多数患者在反复治疗后，硼替佐米的耐药问题（30%）已日渐突出^[5-9]。

近年来，多项临床研究体现了新一代PI卡非佐米的优势。从机制上来说，卡非佐米结构上的优势（共抑制β2+β5亚基）使其能够部分解决患者第一代PI（共抑制β5和β1）耐药问题^[9]。疗效方面，最新研究表明，VRd和KRd方案一线诱导的总缓解率分别为91%和99%（P<0.01）。特别在高危患者中，KRd诱导的5年总体生存率较VRd组更是显著提高（88% vs 69%）。并且VRd与KRd的≥完全缓解（CR）和≥非常好部分缓解（VGPR）率分别为25% vs 41%（P<0.01）和63% vs 86%（P<0.01）^[3]。可见，与VRd相比，KRd能够取得更深缓解。

同时，ALLG MM17研究指出，在含硼替佐米诱导治疗失败的适合移植的MM患者中，KTd方案（卡非佐米+沙利度胺+地塞米松）挽救治疗能改善缓解率和微小残留疾病阴性率，序贯ASCT和巩固治疗能够进一步改善此类患者的缓解深度，从而延长无进展生存期和总生存期。上述数据提示，当患者出现一线诱导疗效不佳时，可尝试PI升级治疗，使用卡非佐米替换硼替佐米，从而进一步提高疗效。总的来说，MM初始治疗应选择疗效、经济性俱佳的方案，结合目前药物获批情况及医疗费用来看，K-base方案可作为初诊MM患者的优选方案之一。

科室介绍

山东第一医科大学附属肿瘤医院（山东省肿瘤医院）淋巴瘤科，是专业治疗淋巴系统肿瘤的病区，包括各种类型的淋巴瘤、骨髓瘤、淋巴细胞白血病及其他各种少见淋巴造血系统肿瘤，科室承接大型临床实验项目有（如下图）：

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江松福教授点评

江松福 教授

主任医师、硕士生导师

温州医科大学附属第一医院血液内科科主任

温州医科大学第一临床学院内科二系主任

中国抗癌协会多发性骨髓瘤学组委员

中国医院协会罕见病专委会委员

中国人体健康科技促进会浆细胞疾病专委会委员

中国生物工程学会干细胞与组织工程专委会委员

浙江省医学会血液病学分会委员

浙江省血液病学医师协会委员

浙江省免疫学会血液免疫分会常委

浙江省抗癌协会血液肿瘤分会委员

浙江省抗癌协会肿瘤生物治疗分会委员

专家点评

一线诱导PN不耐受或一线诱导疗效欠佳通常会导致治疗药物剂量减少/中断甚至停止治疗，这可能导致疾病管理不足并最终导致疾病早期进展。虽然目前VRd方案仍是我国大多数指南对于初诊MM患者的推荐方案，但患者在治疗过程中出现的PN不耐受和耐药问题值得我们重视。充分的研究数据表明，KRd方案在MM患者中显示出良好的疗效和安全性。近期中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《恶性血液病诊疗指南2023》^[11]已经把KRd方案升级为适合移植的MM患者的一线诱导治疗方案，这无疑是对KRd方案的有力认可。

参考文献

[1] 多发性骨髓瘤周围神经病变诊疗中国专家共识（2015年）.

[2] Facon T, et al. Blood 2019; 133(18):1953-1963.

[3] Tan CR, et al.Blood Cancer J 2023; 13(1):112.

[4] Haertle L, et al. Clin Cancer Res 2023; 29(1):279-288.

[5] Shirin Arastu-Kapur, et al. Clin Cancer Res; 17(9) May 1, 2011.

[6] Li F, et al. Oncotarget 2015; 6(11):9434-9444.

[7] Tabchi S, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2019; 19(9):560-569.

[8] 龚兴兴,丛辉.多发性骨髓瘤相关治疗药物耐药的研究进展[J].江苏医药,2022,48(01):82-87.

[9] Kumar SK, et al. Lancet Oncol 2020; 21(10):1317-1330.

[10] Besse A,et al.Cell chemical biology. 2019;26(3):340-351.e343.

[11] 《CSCO恶性血液病诊疗指南》（2023版）.

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