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成果名称:PA抑制剂玛巴洛沙韦治疗人感染高致病性H5N6禽流感
发表期刊:《医学》[MED,IF(2022):17]
通讯作者:钟南山、杨子峰
第一作者:关文达、瞿嵘、沈利汉、潘蔚绮、林正诗、麦凯琳
主要作者单位:广州医科大学附属第一医院
高致病性禽流感病毒跨种间传播感染人类有较高病死率,近年引发公共卫生安全关注。2023年12月广州医科大学附属第一医院杨子峰教授团队领衔在Med期刊报道国际首次使用聚合酶PA抑制剂救治H5N6人禽流感的经验,为重症禽流感救治提供新指导。
国家呼吸医学中心、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心、呼吸疾病全国重点实验室、广州医科大学附属第一医院/广州呼吸健康研究院钟南山院士团队的杨子峰教授课题组联合惠州市中心人民医院、东莞市人民医院,总结报道国际首次使用流感病毒聚合酶PA抑制剂玛巴洛沙韦救治高致病性H5N6人禽流感的经验,发现其可快速降低禽流感病毒复制并可作为流感重症治疗的重要选择。该研究于2023年12月8日,在Cell Press旗下综合性医学期刊《Med》发表(IF:17.0)。
该研究纳入广东省2021-2022年新发5例H5N6人禽流感患者。无患病禽类接触史,均以流感样症状起病,起病一周内迅速进展为ARDS和脓毒症,并收治于当地医院ICU。肺泡灌洗液宏转录组测序发现H5N6病毒,基因进化发育分析表明病毒HA基因属于2.3.4.4b分支,随后经血清学实验检测H5N6病毒特异性抗体阳性确诊。4例患者(患者1、2、3和4)在磷酸奥司他韦治疗5天后下呼吸道病毒载量仍高于5 log10 copies/mL,在给予两次玛巴洛沙韦后,病毒载量快速下降约200倍。5例患者的中位排毒时间为22天,而最早开始巴洛沙韦治疗的1例患者(患者5,起病第7天给药)排毒时间最短(16天),并最终治愈出院。
高病毒载量诱发的炎症风暴是人禽流感的关键病理生理过程。为评估玛巴洛沙韦对细胞因子的影响,将痰上清/血清样本的采集时间点分为玛巴洛沙韦治疗前/治疗中/治疗后,并对其中的细胞因子含量进行比较。研究表明,玛巴洛沙韦治疗后,与病毒载量、SOFA评分相关的细胞因子,包括痰上清IL-18、M-CSF、IL-6、HGF以及血清中Mig、IL-18水平,均显著下降。
5例患者中,3名患者最终因脓毒症和多器官衰竭死亡,2名患者治愈出院。研究结果表明,对于危重症H5N6人禽流感患者,玛巴洛沙韦延迟给药仍可有效快速降低病毒载量和炎症细胞因子水平。玛巴洛沙韦可作为禽流感病毒抗病毒药物的重要选择,未来可在人禽流感重症患者和出现流感样症状的家禽业工作者中使用。
自1997年H5N1亚型禽流感病毒首次跨越种间屏障感染人以来,已发生过多起禽流感病毒跨种间传播致人死亡事件。H5N6亚型禽流感病毒为近年流行的H5谱系病毒,截至2023年12月14日,已在全球范围内造成88例人类感染病例和41例死亡病例(病死率46%),其中我国境内自2021年以来发生共57例感染病例,引发公共卫生安全关注。目前临床治疗流感的一线药物为神经氨酸酶抑制剂—奥司他韦,但其存在治疗时间窗窄、延迟给药疗效欠佳、耐药现象频发等问题,因此亟须寻找更高效的抗病毒药物。新型抗流感病毒药物玛巴洛沙韦靶向病毒聚合酶PA亚基,通过抑制其核酸内切酶活性而发挥抗病毒活性。已有研究证实,玛巴洛沙韦在季节性流感患者和禽流感病毒感染小鼠模型中的抗病毒疗效优于奥司他韦,但尚未有在人禽流感感染病患者中使用的相关报道。
本文是国际上首篇报道流感病毒聚合酶PA抑制剂玛巴洛沙韦应用于高致病性H5N6人禽流感救治,从临床表现、病毒学、细胞因子的角度全面剖析重症禽流感患者的病程阶段;而人感染高致病性禽流感病毒具有散发性、高致残率、高致死率的特点,目前对其临床救治的总结性研究相对较少,本文的研究数据及救治方案则是重症禽流感治疗领域的重要更新和补充。本研究发现,PA抑制剂玛巴洛沙韦延迟给药仍可快速降低禽流感病毒复制与缓解呼吸道细胞因子风暴。一方面,玛巴洛沙韦通过抑制病毒在患者体内的复制水平限制流感病毒持续传播,另一方面则降低高病毒载量所诱发的炎症因子水平,从而缓解器官的免疫病理损伤。
作为流感中的“罕见病”,人感染高致病性禽流感发病率低但致死率极高。本团队长期进行广东地区人禽流感流行情况监测,在实际观察中发现一线抗流感药物的临床痛点。而结合流感病毒新靶点聚合酶PA抑制剂的临床应用数据,首次在高致病性禽流感患者使用玛巴洛沙韦进行抗禽流感病毒治疗。高病毒载量、高炎症风暴水平的重症禽流感患者疾病进展迅速,起病一周内迅速进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS),但抗病毒药物给药延迟现象(晚于发病48h后)普遍存在,而神经氨酸酶抑制剂奥司他韦在重症禽流感患者中的延迟给药效果明显不佳,因此给予玛巴洛沙韦序贯或与奥司他韦联用治疗。在PA抑制剂对流感病毒的强大抑制作用下,玛巴洛沙韦延迟给药仍然可快速降低病毒载量,并缓解炎症风暴水平。但从临床病程来看,早期病毒性脓毒症、细菌继发感染对其中3名罹患基础疾病的患者器官产生不可逆性损伤从而导致死亡结局。值得庆幸的是,两名患者在发病后早期使用玛巴洛沙韦抗病毒,排毒时间缩短并最大程度地控制免疫病理损伤,从而痊愈出院。本研究首次揭示流感病毒PA抑制剂玛巴洛沙韦对人感染高致病性禽流感病毒具有高效抗病毒作用,为提高危重症人禽流感救治率和限制禽流感病毒的持续传播提供了新的治疗策略。
钟南山
博士、博士生导师,共和国勋章获得者,中国工程院院士、广州国家实验室主任、呼吸疾病国家重点实验室创始主任、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心主任、国家呼吸医学中心名誉主任。
杨子峰
博士、博士生导师,广州实验室特聘研究员兼诊断技术创新研究与转化中心主任、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心病毒诊断研究中心执行主任、国家“万人计划”科技创新领军人才、教育部“长江学者奖励计划”特岗学者,全球前2%顶尖科学家。担任中国中西医结合学会临床药理与毒理专业委员会副主委、世界中医药联合会中医药抗病毒研究专业委员会副会长、广东省中西医结合学会副会长、世界卫生组织(WHO)流感专家组人H7N9、H5NX风险评估委员、日本流感研究者学会荣誉会员,中成药审评专家顾问委员会成员。
关文达
医学博士,广州呼吸健康研究院科研发展部主任,从事呼吸道病毒感染致重症的机制及生物标志物研究,参与编写《广东地区新型冠状病毒实验室检测专家共识》和《新冠大规模多场景移动实验室应急检测专家共识》。参与各种科研项目16项,在国内外学术刊物参与发表论著62篇,其中SCI 32篇,参与出版著作3部,获得授权专利8项,获得广东省科技进步一等奖和中国专利奖。
瞿嵘
医学博士,硕士生导师,现任广东省惠州市中心人民医院重症医学科主任医师,中国抗癌协会肿瘤与微生态专委会委员、广东省医学会重症医学分会常委、广东省基层医药学会重症医学专委会常委、惠州市医师协会重症医学分会副主任委员、惠州市重症医学科质控中心副主任。
沈利汉
医学博士,主任医师,博士生导师,现任南方医科大学第十附属医院(东莞市人民医院)重症医学科学科主任、东莞市呼吸和重症医学研究所副所长、广东省医学会重症医学分会常委、东莞市医学会重症医学分会主任委员、市重症医学质控中心副主任,入选东莞市医学领军人才。
潘蔚绮
博士,广州医科大学附属第一医院呼吸疾病全国重点实验室PI,研究员,博士研究生导师。主要研究领域为流感等呼吸道病毒病原学、致病机制、病毒载体与报告病毒、新型疫苗与抗病毒药物研究。先后主持国家自然科学基金青年项目1项、面上项目2项、广州市科技计划重点项目等科研项目,参与国自然重大专项等多项国家级及省市级课题。
林正诗
医学博士,曾任职于美国NIH、FDA从事基础医学研究,近十多年来研究涉及流感病毒致病性和免疫原性,靶向M1病毒蛋白的抗病毒药物的研发;慢阻肺急性加重的致病机理,发表SCI论文30余篇。
麦凯琳
在读博士生,主要研究方向为重症流感发病机制与救治,发表SCI论文3篇,参与国自然、省自然等多项国家级及省市级课题项目。
广州医科大学附属第一医院杨子峰教授课题组在紧扣临床需求的呼吸系统传染病、重大呼吸慢病的动物模型构建及重大呼吸系统传染病及慢病的创新药物研发领域有丰富的研究经验及成果。主导完成多项国家自然科学基金和国家重点研发计划,已在Science、New England、Nature子刊等国际高水平期刊发表90多篇文章,影响因子逾890,单篇最高被引802次。申请国家、国际发明专利近30余项,授权10余项。荣获国家科技进步创新团队奖、广东省科技进步特等及一等奖、广东省丁颖科技奖、中华中医药学会科学技术奖中青年创新人才奖等多项奖励。
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