高致病性禽流感病毒跨种间传播感染人类有较高病死率，近年引发公共卫生安全关注。2023年12月广州医科大学附属第一医院杨子峰教授团队领衔在Med期刊报道国际首次使用聚合酶PA抑制剂救治H5N6人禽流感的经验，为重症禽流感救治提供新指导。

国家呼吸医学中心、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心、呼吸疾病全国重点实验室、广州医科大学附属第一医院/广州呼吸健康研究院钟南山院士团队的杨子峰教授课题组联合惠州市中心人民医院、东莞市人民医院，总结报道国际首次使用流感病毒聚合酶PA抑制剂玛巴洛沙韦救治高致病性H5N6人禽流感的经验，发现其可快速降低禽流感病毒复制并可作为流感重症治疗的重要选择。该研究于2023年12月8日，在Cell Press旗下综合性医学期刊《Med》发表（IF：17.0）。

该研究纳入广东省2021-2022年新发5例H5N6人禽流感患者。无患病禽类接触史，均以流感样症状起病，起病一周内迅速进展为ARDS和脓毒症，并收治于当地医院ICU。肺泡灌洗液宏转录组测序发现H5N6病毒，基因进化发育分析表明病毒HA基因属于2.3.4.4b分支，随后经血清学实验检测H5N6病毒特异性抗体阳性确诊。4例患者（患者1、2、3和4）在磷酸奥司他韦治疗5天后下呼吸道病毒载量仍高于5 log10 copies/mL，在给予两次玛巴洛沙韦后，病毒载量快速下降约200倍。5例患者的中位排毒时间为22天，而最早开始巴洛沙韦治疗的1例患者（患者5，起病第7天给药）排毒时间最短（16天），并最终治愈出院。

高病毒载量诱发的炎症风暴是人禽流感的关键病理生理过程。为评估玛巴洛沙韦对细胞因子的影响，将痰上清/血清样本的采集时间点分为玛巴洛沙韦治疗前/治疗中/治疗后，并对其中的细胞因子含量进行比较。研究表明，玛巴洛沙韦治疗后，与病毒载量、SOFA评分相关的细胞因子，包括痰上清IL-18、M-CSF、IL-6、HGF以及血清中Mig、IL-18水平，均显著下降。

5例患者中，3名患者最终因脓毒症和多器官衰竭死亡，2名患者治愈出院。研究结果表明，对于危重症H5N6人禽流感患者，玛巴洛沙韦延迟给药仍可有效快速降低病毒载量和炎症细胞因子水平。玛巴洛沙韦可作为禽流感病毒抗病毒药物的重要选择，未来可在人禽流感重症患者和出现流感样症状的家禽业工作者中使用。

自1997年H5N1亚型禽流感病毒首次跨越种间屏障感染人以来，已发生过多起禽流感病毒跨种间传播致人死亡事件。H5N6亚型禽流感病毒为近年流行的H5谱系病毒，截至2023年12月14日，已在全球范围内造成88例人类感染病例和41例死亡病例（病死率46%），其中我国境内自2021年以来发生共57例感染病例，引发公共卫生安全关注。目前临床治疗流感的一线药物为神经氨酸酶抑制剂—奥司他韦，但其存在治疗时间窗窄、延迟给药疗效欠佳、耐药现象频发等问题，因此亟须寻找更高效的抗病毒药物。新型抗流感病毒药物玛巴洛沙韦靶向病毒聚合酶PA亚基，通过抑制其核酸内切酶活性而发挥抗病毒活性。已有研究证实，玛巴洛沙韦在季节性流感患者和禽流感病毒感染小鼠模型中的抗病毒疗效优于奥司他韦，但尚未有在人禽流感感染病患者中使用的相关报道。

本文是国际上首篇报道流感病毒聚合酶PA抑制剂玛巴洛沙韦应用于高致病性H5N6人禽流感救治，从临床表现、病毒学、细胞因子的角度全面剖析重症禽流感患者的病程阶段；而人感染高致病性禽流感病毒具有散发性、高致残率、高致死率的特点，目前对其临床救治的总结性研究相对较少，本文的研究数据及救治方案则是重症禽流感治疗领域的重要更新和补充。本研究发现，PA抑制剂玛巴洛沙韦延迟给药仍可快速降低禽流感病毒复制与缓解呼吸道细胞因子风暴。一方面，玛巴洛沙韦通过抑制病毒在患者体内的复制水平限制流感病毒持续传播，另一方面则降低高病毒载量所诱发的炎症因子水平，从而缓解器官的免疫病理损伤。

广州医科大学附属第一医院杨子峰教授课题组在紧扣临床需求的呼吸系统传染病、重大呼吸慢病的动物模型构建及重大呼吸系统传染病及慢病的创新药物研发领域有丰富的研究经验及成果。主导完成多项国家自然科学基金和国家重点研发计划，已在Science、New England、Nature子刊等国际高水平期刊发表90多篇文章，影响因子逾890，单篇最高被引802次。申请国家、国际发明专利近30余项，授权10余项。荣获国家科技进步创新团队奖、广东省科技进步特等及一等奖、广东省丁颖科技奖、中华中医药学会科学技术奖中青年创新人才奖等多项奖励。