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超声联合免疫治疗，你了解多少？戳进来看详情！

2020-12-21作者：cmt佳玲资讯

支持护理和治疗的相关问题

免疫治疗是种极具发展潜力的肿瘤治疗方法，与传统的手术、放疗、化疗等肿瘤治疗手段相比，免疫治疗具有损伤小、特异性强、作用广泛、可防止肿瘤复发和转移等优势，成为肿瘤治疗领域的研究热点，且其与其他方法联合的方案更是备受关注。

超声在疾病治疗方面的作用日益突出，临床已用于治疗肿瘤、血栓、结石、妇科疾病等[2]。随着对超声生物学效应研究的不断深入，超声在增强抗肿瘤免疫方面的作用逐渐受到关注，以超声作为治疗手段的聚焦超声、以超声作为激发方式的超声靶向微泡破坏技术、超声与声敏剂结合的声动力疗法在增强抗肿瘤免疫应答方面发挥重要作用[3,4,5]，初步研究表明超声与肿瘤免疫治疗相结合疗效显著。

本文主要探讨超声介导肿瘤免疫治疗的机制、临床和基础研究进展、面临的问题及发展前景。

肿瘤免疫及治疗靶点

1．固有免疫

固有免疫是抵抗肿瘤的第一道防线，固有免疫细胞是固有免疫应答的主要成分，主要包括：

①树突状细胞(dendritic cell,DC)：DC是功能最强的专职抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC)，能有效刺激T细胞和B细胞活化，将抗原致敏的DC回输或将特定基因导入DC制备DC疫苗可以诱导强烈的特异性免疫应答^[6]，DC是目前肿瘤免疫治疗的重要靶点。

②巨噬细胞：巨噬细胞活化后能直接杀伤肿瘤细胞，也能作为APC诱导适应性免疫应答，近年来研究发现，肿瘤微环境中的巨噬细胞即肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage,TAM)可极化为M1型抑制肿瘤细胞，极化为M2型则促进肿瘤血管形成和肿瘤生长，清除TAM或干扰TAM极化为肿瘤免疫治疗提供了重要思路^[7]。

③自然杀伤(natural killer,NK)细胞：NK细胞不需预先致敏，可以快速、非特异性杀伤肿瘤细胞，还能分泌干扰素(interferon,IFN)-γ、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α和白细胞介素(interleukin,IL)-3等多种细胞因子调节DC、T细胞、B细胞等其他免疫细胞的功能，增强NK细胞活性或激发NK细胞应答可有效增强抗肿瘤免疫^[8]。

④其他固有免疫细胞：B1细胞、γδT细胞、固有淋巴细胞、中性粒细胞等也可通过直接杀伤肿瘤细胞、分泌细胞因子进行免疫调节等方式参与机体的抗肿瘤反应。

2.适应性免疫

细胞免疫是抗肿瘤免疫应答的主要方式，分为三个阶段：

①肿瘤抗原的释放和呈递：APC捕获肿瘤抗原，经处理后在表面形成主要组织相容性复合体——抗原肽复合物，被T细胞表面的抗原受体识别。

②T细胞活化、增殖和分化：T细胞活化除需CD3传递的抗原信号，还需要T细胞表面CD28与共刺激分子B7结合的第二信号，活化后IL-2受体表达，其与IL-2结合可促进T细胞的分裂和增殖；CD8＋T活化后分化为细胞毒细胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)，是杀伤肿瘤细胞最主要的效应细胞，CD4＋T活化后分化为辅助性T细胞(helper T cell,Th)进一步分化为Th1和Th2细胞。

③效应阶段：CTL通过穿孔素－颗粒酶途径、Fas/FasL途径及分泌TNF等细胞因子杀伤肿瘤细胞。Th1分泌IL-2、IFN-γ等细胞因子增强CTL、NK细胞及巨噬细胞的细胞毒效应。

体液免疫主要是抗肿瘤抗体对肿瘤细胞的杀伤作用，B细胞活化后产生特异性抗体，通过细胞毒作用溶解肿瘤细胞，通过封闭肿瘤细胞表面受体干扰肿瘤细胞黏附性抑制肿瘤细胞生长和转移。

肿瘤主动特异性免疫治疗：用携带较强肿瘤抗原的肿瘤疫苗诱导特异性抗肿瘤免疫应答是主要方式，目前常用的肿瘤疫苗包括肿瘤细胞疫苗、亚细胞疫苗(DC分泌的分泌体、肿瘤碎片等)、分子瘤苗(肿瘤多肽疫苗、热休克蛋白－肽复合物肿瘤疫苗等)及基因疫苗^[9]。

肿瘤被动免疫治疗主要包括：

①以抗体为基础的免疫治疗：抗肿瘤单抗目前已用于临床治疗乳腺癌、肺癌、结直肠癌等恶性肿瘤，将抗肿瘤单抗与化疗药物或放射性核素等结合的偶联物、同时结合两种抗原的双特异性抗体可以明显增强肿瘤杀伤效果^[10]。

②免疫检查点阻滞：免疫检查点在抗肿瘤反应中起抑制作用，T细胞表面细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)与APC表面B7分子有较强的结合力，可有效竞争CD28，阻断T细胞的活化；活化的T细胞表面可表达程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)，其程序性死亡受体－配体1(programmed death ligand-1,PD-L1)可表达于肿瘤细胞，两者结合后T细胞增殖受到抑制，导致肿瘤免疫逃逸；CTLA-4、PD-1及PD-L1抗体现已用于临床治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌及头颈鳞状细胞癌等，取得了显著疗效^[11]；调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)是一类免疫抑制性T细胞亚群，能抑制其他免疫细胞的活化、增殖和功能，在肿瘤免疫逃逸中扮演重要角色，清除Treg或阻断Treg的功能也是近来免疫学领域研究的重点^[12]。

③过继细胞免疫治疗：是将体外激活的免疫效应细胞回输至患者体内，如嵌合抗原受体T细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了重大突破^[13]。

④免疫基因治疗：是指将特定基因导入肿瘤细胞或者效应细胞来增强或诱导免疫反应，包括针对细胞因子、DC、肿瘤抗原、共刺激分子等的基因治疗^[14]，该方法可能达到持久的抗肿瘤治疗效果，是肿瘤免疫治疗的又一重要模式。

聚焦超声治疗肿瘤的免疫机制

聚焦超声(focused ultrasound,FUS)是将体外超声波经过聚焦装置聚焦至体内肿瘤靶区，通过瞬态高温效应、空化效应、机械效应等破坏靶区肿瘤组织，而对周围正常组织几乎没有影响^[15]。研究表明，FUS不仅可直接破坏肿瘤组织，还能增强机体的系统性抗肿瘤免疫功能。

①暴露肿瘤抗原：Wu等^[16]的研究表明，用高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound,HIFU)治疗乳腺癌患者后，肿瘤细胞或肿瘤碎片中有多种抗原表达，为刺激抗肿瘤免疫反应提供了潜在的抗原来源。

②对免疫效应细胞的影响：Wu等^[17]利用HIFU治疗16例实体恶性肿瘤患者，发现患者循环中CD4+T细胞及CD4+ / CD8+T细胞比值显著增加；该课题组研究还发现HIFU治疗后肿瘤抗原能诱导DC成熟，致敏DC能够刺激脾淋巴细胞增殖，增强CTL及NK细胞的细胞毒作用及分泌能力^[18,19]；乳腺癌患者经HIFU消融治疗后，消融区边缘有大量肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TILs)，包括CD3＋、CD4＋、CD8＋ TILs、B淋巴细胞和NK细胞，FasL＋、颗粒酶＋和穿孔素＋的TILs数量也明显增加，可能触发抗肿瘤细胞免疫^[20]。

③热休克蛋白(heat shock proteins,HSP)机制：HSP通过与其他蛋白结合调节它们的活性与功能，可作为一种免疫佐剂与肿瘤特异性小分子肽结合，形成HSP-抗原肽复合物，经APC提呈给T淋巴细胞，激活T细胞免疫^[21]；Hu等^[22]利用HIFU处理结肠癌细胞，结果表明HIFU可以导致内源性危险信号三磷酸腺苷和HSP的释放，DC和巨噬细胞暴露于HIFU处理的肿瘤细胞上清液中可引起共刺激分子(CD80和CD86)的表达增加，DC分泌IL-12增加，巨噬细胞分泌TNF-α增加，从而增强抗肿瘤反应。

④辅助免疫调节：Zhou等^[23]针对15例实体恶性肿瘤患者的研究结果显示，接受HIFU治疗后患者血清血管内皮生长因子、转录生长因子-β1和β2的水平显著下降，表明HIFU治疗有利于减轻免疫抑制，恢复抗肿瘤免疫。

HIFU与免疫疗法结合是治疗肿瘤的有效方案。Silvestrini等^[24]在一项小鼠上皮癌模型的研究中，先采用Toll样受体9激动剂加PD-1抑制剂进行免疫治疗，然后进行局部聚焦超声消融，小鼠的存活率明显提高。钟国成等^[25]利用HIFU联合树突状细胞－细胞因子杀伤细胞过继免疫治疗胰腺癌患者，证明该疗法能改善患者的生活质量、降低肿瘤标志物水平、延长生存时间等，是一种有效的胰腺癌治疗手段。该疗法对晚期肝细胞肝癌患者也具有较好的临床疗效^[26]。

FUS与单克隆抗体联合使用还可以增强单克隆抗体对肿瘤的穿透和治疗效果。Wang等^[27]在利用抗Lewis Y抗原的单克隆抗体治疗小鼠表皮癌之前进行脉冲HIFU辐照，发现脉冲HIFU预处理后，抗体的穿透性及小鼠的存活率显著提高。

超声联合微泡介导的肿瘤免疫治疗

在超声辐照下，体液中的空化核会快速膨胀、收缩、互相挤压、摩擦最后破裂，并在周围环境中产生微射流和冲击波，使邻近血管通透性增加细胞膜孔隙形成^[28]，这一过程即声孔效应，可直接导致细胞死亡、促进免疫基因和药物递送、诱导免疫细胞浸润等^[29]。

无负载的单纯性微泡可以作为一种人造空化核，超声辐照时通过加强声孔效应而增强免疫反应；此外，一些微泡也可以作为载体与超声联合介导免疫治疗过程。

超声联合微泡增强免疫反应的机制：

①调节肿瘤免疫微环境：Liu等^[30]利用低压脉冲聚焦超声与微泡结合的方式治疗结肠癌模型小鼠，结果显示肿瘤血管的通透性增加，有利于促进肿瘤细胞趋化因子、细胞因子释放和TILs的浸润。

②制备DC疫苗：超声联合微泡可以促进外源性抗原如卵清蛋白、肿瘤抗原质粒DNA进入APC，进而通过主要组织相容性复合体-Ⅰ提呈途径激活CTL^[31]；Dewitte等^[32]利用微泡共负载抗原mRNA以及TriMix mRNA(包括3个mRNA片段，分别表达CD40配体、CD70和活化的Toll样受体4)，在超声辐照下转染DC，在体内能产生强烈的抗肿瘤效应，显著抑制肿瘤生长。

③促进免疫基因和药物的递送：超声和微泡结合能有效地促进IL-12、IL-27基因及肿瘤特异性单克隆抗体传递到肿瘤组织中，增强局部抗肿瘤免疫反应^[33,34,35]。

④影响免疫检查点：超声联合微泡可以抑制Treg的增殖，促进叉头状转录因子p3(forkhead box p3,Foxp3)微小RNA转染来阻断Treg的免疫抑制功能^[36]；超声与微泡结合还可以增强抗PD-1单抗的肿瘤抑制作用，提高小鼠生存率^[37]；马瑶等^[38]制备了携载PD-L1抗体的脂质微泡，联合超声治疗小鼠宫颈癌，结果显示肿瘤生长受到抑制，且将治疗后的小鼠脾淋巴细胞分离与宫颈癌细胞共培养，发现其在体外也能够高效杀伤癌细胞，CD80和CD86表达上调，即小鼠的抗肿瘤免疫活性得到了增强。

纳米材料具有肿瘤组织高渗透滞留效应、结构可控、易于修饰等优势^[39]，以纳米材料作为载体能够促进超声与免疫治疗更好的结合。

谭妍迪等^[40]构建了载可溶性PD-1基因和微小RNA-206基因(下调PD-L1)的纳米微泡，联合超声辐照能够有效抑制小鼠肝癌移植瘤的生长，肿瘤组织中PD-L1 mRNA表达明显降低，IFN-γ mRNA表达明显升高。常津等^[41]将靶向T细胞和DC的载汤敏蛋白基因纳米颗粒与脂质体微泡混合，制备了集靶向、声控和可视功能为一体的载体系统，有望通过增强免疫应答、抑制免疫逃逸和调节免疫过程，实现肿瘤的原位治疗、转移抑制和复发预防。

声动力疗法联合肿瘤免疫治疗

声动力疗法(sonodynamic therapy,SDT)是超声治疗领域的一项新技术，声敏剂经静脉注射后聚集至病变组织，在靶组织区域给予一定频率和强度的超声辐照，声波与声敏剂相互作用，产生大量活性氧与自由基，联合空化效应、热效应等引起细胞坏死、凋亡或抑制细胞生长，达到疾病治疗目的。国内外研究已证实，SDT对肿瘤细胞有明显的杀伤作用，免疫效应发挥了不可忽视的作用。

一项以5-氨基乙酰丙酸为声敏剂将SDT用于小鼠黑色素瘤治疗的实验中，研究者发现，SDT治疗后肿瘤组织中CD68表达升高而CD163表达降低，诱导TAM由M2型向M1型转化，CD80和CD86表达升高促进DC的成熟，同时SDT还能促进细胞因子INF-γ和TNF-α的释放^[42]。

该研究组还发现，SDT治疗后肿瘤组织中CD8＋T细胞数量增加，Foxp3和CTLA-4表达下调，CD80表达上调，肿瘤周围血管扩张，内皮细胞间黏附分子1表达上调，这些结果表明SDT可以有效激活CD8＋ T细胞，抑制Treg的活性，促进免疫细胞的跨内皮迁移^[43]。

另外，还有学者发现超声与血卟啉声敏剂相互作用可以促进细胞表面钙网蛋白表达，诱导免疫反应，对原发及远处肿瘤的生长均有抑制作用，该方法还具有免疫记忆功能，可防止肿瘤的复发^[5]。

SDT联合免疫治疗也显示出了很大的潜力。Inui等^[44]联合维生素D结合蛋白衍生的巨噬细胞活化因子、SDT及激素治疗1例乳腺癌术后腋下及肺内转移患者，治疗3个月后该患者胸腔积液及胸膜内转移结节完全消失。

Yue等^[45]利用纳米技术，以脂质体(liposome,Lip)为载体包封血卟啉单甲醚(hematoporphyrin monomethyl ether,HMME)及咪喹莫特免疫佐剂(R837)制成纳米声敏剂HMME/R837@Lip，体外实验表明HMME/R837@Lip加超声辐照能够促进DC成熟，刺激IL-6、TNF-α和IL-12p70的分泌，诱导钙网蛋白表达；在乳腺癌皮下移植瘤小鼠模型中，SDT联合PD-L1阻断疗法不仅几乎完全根除了原发肿瘤，而且显著抑制了远处肿瘤的生长；在原位模型中追踪肿瘤的迁移途径，SDT联合PD-L1阻断组仅显示出极少量生物发光信号，肺组织大体外观及切片中也仅发现很少的肺结节，表明联合SDT/免疫治疗策略具有很强的抗肺转移能力，其机制可能是该疗法促进了CD8＋T细胞增殖及向远处肿瘤浸润。

将这一联合治疗方法用于结直肠癌小鼠模型中同样可抑制肿瘤细胞的生长与转移，并且小鼠对再次接种的肿瘤细胞具有较强的抵抗力，表明SDT联合PD-L1阻断疗法可促进产生长期免疫记忆效应，这可能与幼稚T细胞、中央型记忆T细胞向效应型记忆T细胞转化有关。这项研究充分表明，SDT联合免疫疗法是肿瘤治疗强有力的武器。

小结

超声联合免疫治疗是一种无创肿瘤免疫治疗范式，众多研究表明，超声联合免疫治疗既能够实现肿瘤局部灭活，降低肿瘤负荷，又能提高全身的抗肿瘤免疫功能，抑制肿瘤生长与转移，且该方法具有非侵入性，可重复进行，医源性肿瘤播散风险低，给无法行根治手术的恶性肿瘤患者带来了新的希望。但是目前相关研究多为基础研究，应用于临床仍有许多问题需要解决。

①超声具有声窗限制，易受到肋骨、肠气等的干扰；

②需要找出具有高渗透滞留效应、体内毒性低且清除快、制备简单的微泡和声敏剂材料；

③超声的强度、频率、辐照时间、微泡或者声敏剂的浓度以及超声与免疫治疗的联合方式尚需进一步探究，以达到最优治疗效果并最小化不良反应；

④超声联合免疫治疗的最佳适应证及具体的疗效评估标准需要大样本长期研究。

近几年，纳米技术发展迅速，以纳米材料为平台，可以根据治疗目的构建不同的多功能复合体，实现超声与免疫治疗的高效协同，为超声联合免疫治疗打开了新的局面，相信随着技术的不断改进优化及临床试验的开展，超声联合肿瘤免疫治疗必将具有十分广阔的应用前景。

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本文作者：乔晓慧丁红

本文来源：《中华超声影像学杂志》，2020年第5期，第29卷，第453-457页.

来源：肿瘤科空间

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