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成果名称：猪去氧胆酸通过调节肠-肝轴改善非酒精性脂肪性肝病
发表期刊：《细胞代谢》[Cell Metabolism，IF（2022）：29]
通讯作者：贾伟平 贾伟 郑晓皎
第一作者：况俊良
主要作者单位：上海交通大学医学院附属第六人民医院
早在2020年，团队就围绕着 “猪不容易得糖尿病”这一有趣的生活现象，揭示了猪体内含量最高的一类胆汁酸——猪胆酸具有调控血糖稳态的特性，但其对脂质代谢的影响尚无深入研究。
上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟教授、郑晓皎教授、贾伟平院士作为共同通讯作者，在Cell Metabolism发表的研究揭示了猪去氧胆酸（HDCA）通过肠-肝轴治疗NAFLD的新机制，也为其提供了潜在的靶点与干预手段。
在中国，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率呈现逐年上升的趋势，然而，目前没有获批的治疗药物，因此，寻找有效的治疗药物就成为了亟待解决的重大公共健康问题。
研究团队通过对2个NAFLD临床队列以及饮食诱导小鼠模型的血清/肝脏样本进行胆汁酸靶向代谢组学分析，发现HDCA水平随着疾病的进展逐渐降低，且与临床相关指标呈现显著负相关性。随后通过HDCA干预多种NAFLD模型小鼠（饮食诱导、基因敲除），发现肝脏脂质堆积、炎症、纤维化均得到显著的缓解。
为了探究HDCA缓解肝脏脂质代谢的分子机制，研究团队利用转录组测序分析方法，发现肝脏胆汁酸替代合成途径合成酶-CYP7B1显著上调，而经典途径合成酶-CYP7A1显著下调，证明CYP7B1是HDCA发挥作用的一个关键靶点。
进一步研究发现，狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）在HDCA干预后丰度显著增高，体外实验也证明HDCA可以直接促进狄氏副拟杆菌的生长。基于肝脏转录学测序结果，研究人员发现PPAR信号通路在HDCA干预后显著上调，结合代谢组学检测，最终研究人员确定一种长链多不饱和脂肪酸——γ亚麻酸，通过激活PPARα下调CYP7A1的表达。
综上所述，该研究阐明了HDAC通过肠（肠道菌群与肠道FXR信号通路）-肝脏（CYP7B1、PPARα）轴缓解肝脏脂质堆积，改善NAFLD的分子机制，为代谢性疾病中多器官对话的机制性研究提供了新的理论依据，同时为非酒精性脂肪性肝病的防治提供了新的干预策略。
贾伟平
上海交通大学医学院附属第六人民医院
上海交通大学特聘教授，博士生导师，现任上海市糖尿病研究所所长，国家基层糖尿病防治管理办公室主任，上海市政府参事，中国工程院院士。兼任中华医学会糖尿病学分会前任主任委员，《中华内科杂志》总编辑，Journal of Molecular Cell Biology 副主编。获国家科技进步奖二等奖2项（排1、2），省部级科技进步奖一等奖5项（排1），主持国家重点基础研究发展计划（973计划）及国家重点研发计划等项目。
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