赵洪云  中山大学肿瘤防治中心  撰稿

摘要

特瑞普利单抗作为我国首个获批上市的国产抗 PD - 1 单抗，在肿瘤免疫治疗领域具有开创性意义。本文详细阐述了特瑞普利单抗的作用机制、研发历程、临床研究进展及其在多个瘤种治疗中的创新性应用与显著疗效，同时探讨了其在国际市场的突破及对肿瘤治疗格局的深远影响，展现了其作为创新生物药在全球肿瘤治疗领域的重要地位与广阔前景。

一、引言

肿瘤严重威胁人类健康，传统治疗手段如手术、化疗和放疗在应对肿瘤的复杂性和异质性时存在一定局限性。近年来，肿瘤免疫治疗取得了突破性进展，为肿瘤治疗带来了新的希望。其中，以程序性死亡受体 1（PD - 1）及其配体（PD - L1）为靶点的免疫检查点抑制剂在多种肿瘤治疗中展现出显著疗效，改变了肿瘤治疗的格局。特瑞普利单抗作为我国自主研发的抗 PD - 1 单抗，自问世以来备受关注，其在创新研发、临床应用及国际推广等方面成果斐然，成为肿瘤免疫治疗领域的创新先锋。

二、特瑞普利单抗的作用机制

2.1 PD - 1/PD - L1 免疫检查点通路

正常情况下，机体的免疫系统能够识别并清除肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞为了逃避机体免疫监视，会通过多种机制抑制免疫系统功能，其中 PD - 1/PD - L1 通路的激活是重要的逃逸机制之一。PD - 1 是一种表达在 T 细胞表面的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族成员。当 T 细胞识别肿瘤抗原并被激活后，PD - 1 的表达会上调。PD - L1 则广泛表达于肿瘤细胞以及一些免疫细胞表面。当 PD - 1 与 PD - L1 结合后，会向 T 细胞传递抑制性信号，抑制 T 细胞的活化、增殖以及细胞因子的分泌，从而使肿瘤细胞逃脱免疫系统的杀伤。

2.2 特瑞普利单抗的作用方式

特瑞普利单抗是一种抗 PD - 1 受体的全人源单克隆抗体。其作用机制在于能够特异性地与 T 淋巴细胞表面的 PD - 1 结合，阻断 PD - 1 与肿瘤细胞表面 PD - L1 的相互作用。这样一来，解除了肿瘤细胞对免疫细胞的免疫抑制，使得 T 细胞能够重新发挥抗肿瘤细胞免疫作用，增强对肿瘤细胞的杀伤能力，最终达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。这种通过阻断免疫检查点通路来激活免疫系统攻击肿瘤细胞的方式，为肿瘤治疗提供了全新的策略。

三、研发历程

3.1 立项与早期研究

2012 年 12 月，君实生物成立的同时，立项了特瑞普利单抗的自主研究。彼时，全球范围内肿瘤免疫治疗领域刚刚崭露头角，以 PD - 1 为靶点的免疫治疗药物研发成为热门方向，但我国在该领域的自主研发尚处于起步阶段。君实生物敏锐捕捉到这一前沿趋势，投入大量资源开展特瑞普利单抗的研发工作。在临床前研究阶段，科研团队对特瑞普利单抗的分子结构、生物学特性、作用机制等进行了深入研究，通过大量实验验证了其在体外及动物模型中的抗肿瘤活性及安全性，为后续进入临床试验奠定了坚实基础。

3.2 临床试验推进

2015 年，特瑞普利单抗获批进入临床试验，这标志着其研发进程迈出了关键一步。2016 年在中山大学肿瘤防治中心完成首例患者入组，正式开启了人体试验阶段。在临床试验过程中，研究团队先后开展了多项不同阶段、不同瘤种的研究，逐步探索特瑞普利单抗在肿瘤治疗中的最佳应用方案。

早期的 Ⅰ 期临床试验主要目的是评估特瑞普利单抗在人体中的安全性、耐受性以及初步的抗肿瘤活性，并确定后续研究的合适剂量。随后开展的 Ⅱ 期临床试验进一步扩大样本量，在特定瘤种中深入研究特瑞普利单抗的疗效和安全性，初步探索其在不同肿瘤类型中的应用潜力。例如，在黑色素瘤、鼻咽癌等瘤种的 Ⅱ 期研究中，特瑞普利单抗展现出了令人鼓舞的疗效信号，为后续开展更大规模的 Ⅲ 期临床试验提供了有力依据。

在关键的 Ⅲ 期临床试验阶段，研究团队针对复发或转移性鼻咽癌、晚期胃癌等多种严重威胁患者生命健康且临床需求未被满足的瘤种，开展了大规模、多中心、随机对照的研究。其中，JUPITER - 02 研究是鼻咽癌免疫治疗领域首个国际多中心、样本量最大的双盲、随机对照 Ⅲ 期临床研究；在晚期胃癌领域，也开展了多项探索特瑞普利单抗单药或联合化疗方案疗效的 Ⅲ 期研究。这些 Ⅲ 期临床试验的结果为特瑞普利单抗的获批上市及临床广泛应用提供了关键证据。

3.3 获批上市与持续研究

2018 年 12 月，特瑞普利单抗在国内获批上市，首个适应症为黑色素瘤，成为我国首个成功上市的国产抗 PD - 1 单抗，填补了国产抗 PD - 1 单抗的空白，推动中国加速进入肿瘤免疫时代。此后，随着更多临床研究的完成和结果公布，特瑞普利单抗陆续获批多个新的适应症。目前，特瑞普利单抗已在我国获批了包括肺癌、食管癌、黑色素瘤、鼻咽癌和尿路上皮癌在内的 6 项适应症。同时，针对特瑞普利单抗的研究仍在持续进行中，不断探索其在更多瘤种、不同治疗阶段以及联合治疗方案中的应用，以进一步拓展其临床价值。

四、临床研究进展

4.1 鼻咽癌治疗研究

4.1.1 POLARIS - 02 研究

POLARIS - 02 研究是一项针对二线及以上治疗的复发或转移性鼻咽癌的多中心、开放标签、Ⅱ 期关键注册临床研究。研究结果显示，特瑞普利单抗在既往化疗失败的复发 / 转移性鼻咽癌患者中表现出持久的抗肿瘤活性和可接受的安全性。患者的客观缓解率（ORR）为 20.5%，疾病控制率（DCR）为 40.0%，中位总生存期（OS，50% 的患者达到的生存时间）达 17.4 个月。基于该研究结果，特瑞普利单抗成为全球首个获批用于鼻咽癌后线治疗的免疫检查点抑制剂，为复发或转移性鼻咽癌患者提供了新的治疗选择。

4.1.2 JUPITER - 02 研究

JUPITER - 02 研究是鼻咽癌免疫治疗领域的一项里程碑式研究。这是一项针对一线治疗鼻咽癌的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心 Ⅲ 期临床研究。结果显示，总体上，特瑞普利单抗联合疗法使患者的疾病进展或死亡风险降低 48%，死亡风险降低 37%。此外，接受该联合疗法治疗的患者可获得更高的客观缓解率（ORR）、更长的持续缓解时间（DoR）和更高的疾病控制率（DCR），且未发现新的安全性信号。具体数据方面，特瑞普利单抗组的无进展生存期显著改善，中位无进展生存期为 11.7 个月，高出安慰剂组 3.7 个月，且将近一半患者超过一年还没有发生疾病进展，患者的无进展生存时间大幅延长；中位缓解持续时间为 10.0 个月，比安慰剂组延长近 1 倍。基于 JUPITER - 02 研究及 POLARIS - 02 研究结果，特瑞普利单抗用于晚期鼻咽癌一线和后线治疗的 2 项适应症已在中国获批，并且随着特瑞普利单抗获 FDA 批准，化疗联合特瑞普利单抗有望成为全球复发 / 转移性鼻咽癌一线治疗的新标准。

4.2 胃癌治疗研究

徐瑞华教授牵头开展了一项国产 PD - 1 单抗 —— 特瑞普利单抗单药或联合化疗用于晚期胃癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌治疗的多中心、Ib/II 期临床研究，其中报道了在晚期胃癌人群的研究结果。特瑞普利单抗单药用于标准治疗失败的晚期胃癌队列，共入组了 58 例患者，总体有效率为 12.1%，与国际同类药物疗效相当，安全性方面同样与国外同类 PD - 1 抗体一致，未见新出现不良反应。更为重要的是，研究团队开展的转化研究首次发现在晚期胃癌患者中，肿瘤突变负荷是接受 PD - 1 单抗治疗的潜在疗效预测标志物，高肿瘤突变负荷患者的有效率（33.3% vs. 7.1%）及总生存时间（14.6 个月 vs.4.0 个月），均明显优于低肿瘤突变负荷患者，且与 PD - L1 表达相比，肿瘤突变负荷更能有效地区分出生存获益人群。此外，该研究还报道了特瑞普利单抗联合 XELOX（卡培他滨和奥沙利铂）方案用于初治晚期胃癌一线治疗的疗效和安全性，总共入组 18 例患者，有效率达 66.7%，提示了 PD - 1 单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗具有良好前景。目前，徐瑞华教授已牵头开展了一项 PD - 1 单抗联合化疗对比单纯化疗用于晚期胃癌一线治疗的 III 期注册临床研究，进一步探索其在晚期胃癌一线治疗中的价值。

4.3 其他瘤种研究

在肺癌、食管癌、尿路上皮癌等其他瘤种的治疗研究中，特瑞普利单抗也展现出了一定的疗效和应用潜力。在肺癌研究方面，多项临床研究探索了特瑞普利单抗单药或联合其他治疗手段（如化疗、靶向治疗等）在不同分期、不同病理类型肺癌患者中的疗效和安全性，部分研究结果显示出可改善患者生存预后的趋势。在食管癌治疗中，特瑞普利单抗联合化疗方案在晚期食管鳞癌患者中显示出较好的疗效，相关研究正在进一步开展以明确其最佳治疗方案及适用人群。在尿路上皮癌领域，特瑞普利单抗也在进行不同阶段的临床试验，初步结果提示其在晚期尿路上皮癌治疗中可能具有一定的作用。

五、创新性体现

5.1 研发模式创新

特瑞普利单抗的研发体现了产学研医紧密合作的创新模式。在研发过程中，君实生物作为创新药企，充分发挥自身在药物研发、生产工艺等方面的专业优势，投入大量资金和人力开展基础研究和临床试验。同时，积极与国内顶尖的科研院校以及临床医疗机构（如中山大学肿瘤防治中心等）合作。科研院校在基础研究领域为药物研发提供了理论支持和技术创新，临床医疗机构则凭借丰富的临床资源和专业的临床研究团队，参与到临床试验的设计、实施和结果评估中。这种产学研医紧密结合的模式，加速了特瑞普利单抗从实验室到临床应用的转化进程，提高了研发效率和成功率，为我国创新生物药的研发提供了有益借鉴。

5.2 临床应用创新

5.2.1 联合治疗方案探索

特瑞普利单抗在临床应用中积极探索联合治疗方案，展现出创新性。在鼻咽癌治疗中，联合吉西他滨和顺铂的化疗方案（JUPITER - 02 研究）显著提高了患者的治疗效果，与单纯化疗相比，降低了患者的疾病进展或死亡风险，延长了无进展生存期和总生存期。在胃癌治疗中，特瑞普利单抗联合 XELOX 化疗方案也显示出较高的有效率。这种将免疫治疗与传统化疗相结合的创新治疗模式，通过发挥两者的协同作用，增强了对肿瘤细胞的杀伤能力，为肿瘤患者带来了更好的治疗效果，同时也为其他瘤种的联合治疗方案探索提供了思路。

5.2.2 疗效预测标志物研究

在晚期胃癌研究中，徐瑞华教授团队首次发现肿瘤突变负荷可作为特瑞普利单抗治疗晚期胃癌的潜在疗效预测标志物，且相较于 PD - L1 表达，肿瘤突变负荷更能有效地区分出生存获益人群。这一创新性的研究成果，有助于在临床实践中筛选出更有可能从特瑞普利单抗治疗中获益的患者，实现精准治疗，提高治疗效果的同时避免不必要的医疗资源浪费和药物相关风险，为肿瘤免疫治疗的精准化发展做出了重要贡献。

5.3 国际突破创新

2023 年 10 月 28 日，特瑞普利单抗的生物制品许可申请获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为我国首个在美获批上市的自研自产创新生物药，也是首个在美获批的国产 PD - 1 产品。此次获批不仅填补了美国鼻咽癌治疗的空白，更标志着全球最具权威的药品监管机构之一对中国新药研发、临床、生产及质量体系的全方位认可。特瑞普利单抗在国际市场的突破，为我国创新生物药走向世界树立了典范，提升了我国在全球肿瘤治疗领域的影响力，也为后续国产创新药的国际化发展开辟了道路。

六、结语

特瑞普利单抗作为我国肿瘤免疫治疗领域的创新成果，在作用机制、研发历程、临床研究及创新性应用等方面均展现出独特的优势和重要价值。其成功研发和广泛应用，不仅为我国肿瘤患者提供了更多有效的治疗选择，打破了进口高价药的垄断地位，推动了我国肿瘤治疗水平的提升，还在国际舞台上展示了中国创新药的实力，为全球肿瘤治疗事业做出了积极贡献。随着对特瑞普利单抗研究的不断深入以及临床应用的持续拓展，相信其将在未来肿瘤治疗领域发挥更为重要的作用，为更多肿瘤患者带来生存的希望。同时，特瑞普利单抗的研发与成功经验也将激励我国生物医药行业不断创新，推动更多具有自主知识产权的创新药物的研发与上市，助力我国从制药大国向制药强国迈进。

参考文献

[1]李虎进,杨松巍,陈飚.帕博利珠单抗与特瑞普利单抗治疗晚期黑色素瘤有效性及安全性对比[J].中国处方药,2025,23(03):68-72.

[2]闫文英,陶心悦,冯冰.特瑞普利单抗联合紫杉醇治疗转移性或复发性三阴性乳腺癌的成本-效果分析[J].中国药房,2025,36(03):336-340.

[3]张月馨,郑文宏,吴德建,等.特瑞普利单抗联合TACE对巨块型肝癌治疗效果及Wnt1、β-catenin、DKK1的影响[J].肝脏,2024,29(11):1352-1357.DOI:10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2024.11.016.

[4]黄丽珍.特瑞普利单抗联合顺铂及多西他赛诱导化疗局部晚期鼻咽癌的疗效分析[J].系统医学,2024,9(22):176-179.DOI:10.19368/j.cnki.2096-1782.2024.22.176.

[5]王樑,翟玉龙,冀培刚,等.特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗复发性胶质母细胞瘤(GBM)的安全性和有效性临床研究[C]//中国医师协会,中国医师协会神经外科医师分会.第十八届中国医师协会神经外科医师年会摘要集-神经肿瘤.空军军医大学第二附属医院神经外科;,2024:49.DOI:10.26914/c.cnkihy.2024.034685.

[6]粟麟,许巧,万士豪,等.特瑞普利单抗在膀胱肿瘤综合治疗中的疗效和安全性分析[J].重庆医科大学学报,2024,49(06):740-744.DOI:10.13406/j.cnki.cyxb.003528.