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胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，多发生在中老年人群，但目前胃癌发病人群出现年轻化趋势。
我国是胃癌高发国家，发病率和死亡率均约占全世界的50%，胃癌是我国最为严重的疾病负担之一。晚期胃癌以系统性全身治疗为主，针对特定人群进行靶向治疗是精准治疗、提高胃癌患者疗效的关键因素之一。
靶向治疗，也称为分子靶向治疗，指抗肿瘤药物通过与相对应靶点进行结合，干扰信号通路的传导，从而达到抑制肿瘤发展及转移的治疗目的。
简单来讲，可将靶向药物和相应靶点形象比喻为钥匙和锁的关系，针对特定靶点的药物就好比钥匙，只有这把“钥匙”刚好和靶点匹配，才能将这个“锁”打开。
所以，并不是所有的胃癌患者都可以进行靶向治疗，在进行靶向治疗前通常需要先进行靶点检测，明确存在相关靶点后才能进行精准靶向治疗。目前，临床上针对胃癌治疗的靶点主要有HER2、VEGF、PD-1/PD-L1和Claudin18.2等。
人表皮生长因子受体2（HER2）属于原癌基因。全球范围内胃癌患者中HER2阳性的比例为7.3%~20.2%，中国为12%~13%。通常出现在年龄偏大、男性、Lauren肠型、肿瘤位于胃部上 1/3 的胃癌患者中。将免疫组化检测3+（>10%的肿瘤细胞中出现强烈的完整的细胞膜染）或免疫组化检测2+/荧光原位杂交扩增（HER2/CEP17比值≥2）判定为 HER2阳性。
胃癌抗HER2的靶向药主要有3大类：
一类是大分子的抗体，如曲妥珠单抗。ToGA研究数据显示，曲妥珠单抗可以显著提高HER2阳性胃癌患者的生存期，被CSCO指南推荐用于HER2阳性胃癌的一线治疗；
第二类是针对HER2的小分子TKI，如拉帕替尼。TyTAn研究显示，拉帕替尼联合紫杉醇较紫杉醇单药二线治疗HER2阳性的胃癌患者效果好；
第三类是抗体偶联（ADC）药物，如TDM-1（恩美曲妥珠单抗-曲妥珠单抗）、DS-8201（T-DXd）和RC-48（维迪西妥单抗）等，目前主要用于HER2阳性胃癌的三线治疗。
VEGF是血管内皮生长因子，能够促进肿瘤血管的生成并能提高血管通透性。通常来讲绝大多数实体肿瘤都表现为富血供，所以理论上讲大部分肿瘤都可以通过抗VEGF治疗获益。
胃癌抗VEGF靶向治疗主要包括2种：
一种是大分子抗体，如雷莫芦单抗，可阻断VEGF配体和受体的结合，是作用于VEGFR-2的新型抗体药物；
另一种针对VEGFR的小分子TKI，如阿帕替尼，可竞争性结合细胞内酪氨酸 ATP 结合位点，进而阻断信号通路的传导。目前抗VEGF药物主要用于胃癌的二三线治疗。
PD-1是程序性死亡受体1，主要表达于T细胞表面，是一种重要的免疫抑制分子。目前多推荐在PD-L1 CPS≥1或TPS≥1%的胃癌患者中应用。但是Checkmate-649等研究也显示，即使PD-L1表达阴性，胃癌患者依然可以通过抗PD-1/PD-L1治疗获益。另外，TMB（肿瘤突变符合）、MSI（微卫星不稳定）等指标也可以作为PD-1/PD-L1抑制剂应用的标志物。
Claudin 18.2（Claudin 18亚型2）由CLDN18基因编码，属于Claudin 蛋白家族，其作用是维持控制细胞间分子交换的紧密连接，起屏障作用，维持细胞内稳态。
Claudin18.2在正常组织中几乎不表达，但在多种肿瘤中高表达，如胃癌（60%~80%）、胰腺癌（50%）食管癌（30%~50%）和肺癌（40%~60%）等，这使得Claudin18.2也成为一个潜在的胃癌治疗靶点。
目前针对Claudin18.2主要有4大类药物：单克隆抗体、ADC药物、双特异性抗体和 CAR-T。已有临床研究数据初步显示，抗Claudin18.2治疗可以使部分胃癌患者获益，但目前仍在临床研究阶段，期待将来能够为胃癌的治疗带来新的希望。
除此之外，针对EGFR的单抗如帕尼单抗、西妥昔单抗等在胃癌中也有一定的效果。还有MET、FGFR等少见靶点，也可以用于胃癌的靶向治疗。目前，抗HER2治疗仍然是胃癌患者最重要的靶向治疗手段。
PD-1/PD-L1 抑制剂虽然也是针对免疫检查点的靶向药物，但是因其主要是通过调控免疫细胞功能来达到抗肿瘤的效果，一般情况被归为免疫治疗。
综观胃癌的治疗，单纯靶向治疗并不一定能达到特别好的治疗效果，需要根据个体化情况进行靶向、免疫和/或化疗药物的联合应用，以期达到最佳疗效。
但是，多种治疗手段的联合应用，也将会带来更严重的不良反应。如何尽可能规避药物的不良反应而争取得到更优的疗效，是胃癌全程治疗过程中都需要关注的问题。
来源：复旦中山肿瘤防治中心
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