病例1

一般情况：患者，男性，30岁，终末期尘肺。

现病史：2018年11月30日，于我院在气管插管全麻下行双肺移植术，术后第4天返回普通病房。2018年12月5日，查BALF结核分枝杆菌X-pert阳性，BALF抗酸杆菌涂片阳性，予左氧氟沙星、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四联抗结核。2018年12月15日，患者出现发热，体温最高38.5℃，反复CRAB培养阳性（BALF），多黏菌素B+替加环素或舒巴坦抗感染治疗，患者热退、白细胞恢复正常，考虑治疗有效，但患者出现头面部麻木症状。2018年12月23日，出现呼吸、心跳骤停，考虑多黏菌素B引起呼吸骤停。因患者感染重，停用霉酚酸酯类抗排异药，予他克莫司及甲泼尼龙抗排异治疗。 

患者存在多黏菌素B引起的肌酐升高。肺移植后半年，间断调整免疫剂抑制剂。半年复查时，肾功能持续减退，eGFR基本上维持在25 ml/（min·1.73m²）左右。2019年5月28日，有咳嗽、咳痰症状，胸部CT可见双肺尤其右肺分布为主的树芽征。2019年6月12日，出现痰中带血丝。2019年6月13日，支气管镜检查可见吻合口良好，支气管黏膜出现霉斑、白膜。2019年6月17日，黏膜活检大量炎性坏死物中可见曲霉菌。 

确诊：TBA。临床诊断为IPA。

据ISHLT对肺移植术后曲霉感染的推荐策略，虽然不常规推荐联合应用。但考虑患者同时合并了TBA和IPA，感染较重，遂采取了伏立康唑和米卡芬净的联合治疗策略，疗程为2个月。 

治疗期间对伏立康唑进行了治疗药物监测（TDM），尽量使其浓度保持在需求范围内。 

此时面临着一个非常重要的问题，即免疫抑制剂的调整。因为患者肾功能不全，所以将他克莫司改为西罗莫司。患者肾功能有所恢复，肌酐清除率有所上升。考虑长期治疗的问题，结合患者当时的情况，将抗排异药物由西罗莫司调整为他克莫司，同时继续给予伏立康唑治疗IPA。 

经过上述治疗后，支气管镜下可见霉斑和出血坏死明显好转，时长将近1个月，总疗程约3个月。该患者目前是术后3年，随访生活质量较好。

病例2
一般情况：患者，女性，40岁，氧化铝厂工人，BMI 21.5 kg/m²。15年前开始有“铝粉”接触史，无规范防护措施，5年前停止接触。

主诉：活动后气短5年，加重1年，双下肢水肿4个月。
术前病史：5年前无明显诱因出现气短，活动后明显，于当地诊断为“尘肺”。此后气短症状进行性加重，初仅爬2～3楼后出现，逐渐表现为平路稍快走即出现气短。1年来平均每2个月住院1次，每次给予醋酸泼尼松口服（35 mg/d，每2周减量10 mg，服药约1个月后停药）。利尿、西地那非降肺动脉压，家庭氧疗。4个月来气短症状进一步加重，需持续氧疗，双下肢水肿，伴少尿、纳差、反酸、烧心、腹胀等症状。
胸部CT：双侧胸膜弥漫性磨玻璃影，支气管扩张，肺动脉极度增宽。患者是因长期尘肺导致重度肺动脉高压和心功能不全。 

术前肺功能评价：患者术前肺功能提示限制性通气功能障碍、重度弥散功能障碍。 

术前心功能评价：心电图示右室肥大，BNP升高（931.8 pg/ml）；心脏超声示右室壁运动减低，呈D字征。右心导管提示肺动脉平均压已达43 mmHg，提示肺心病非常严重。

手术评估：

手术情况：

术后情况：

（1）原发性移植物功能不全（PGD）1～2级，心功能不佳，利尿脱水困难，CRRT脱水治疗。术后第3天撤除VV-ECMO，第4天拔除气管插管，序贯NIPPV。由于患者术前合并重度肺动脉高压和左心功能障碍，故术后最突出的问题是心源性休克，我们采取了多种治疗手段，最终使其逐渐恢复。术后1.5个月，患者出院。首次出院时，基本可以恢复正常生活，常规抗排异和预防感染，肺功能有所恢复，此时主要症状是胃肠道反应，并无太多呼吸道症状。出院前复查胸部CT可见肺野比较清晰。

（2）术后3个月再次复查，右上肺新发结节，双肺较多弥漫磨玻璃影。

无发热、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难等症状；双肺未闻及干/湿啰音，下肢轻度水肿，心腹无其他异常。感染指标正常。细胞免疫和体液免疫功能低下，同时合并心肾功能不全。对于常规心肾功能不全，采取利尿和肾脏保护治疗。

（3）支气管镜下可见轻度充血，无明显脓性分泌物。

（4）BALF病原学：细菌培养鲍曼不动杆菌；真菌涂片可见丝状真菌；未培养出真菌；BALF GM 0.6；病毒、抗酸涂片Gene-Xpert、T-SPOT、结核抗体、PPD试验、隐球菌抗原均阴性，给予左氧氟沙星治疗2周。（5）影像学：病变进展，结节仍在生长，同时在右上肺后段又出现新发结节。（6）行CT引导下穿刺同时送病理，病原可见丝状真菌，考虑帚霉可能。病理提示两端肺泡结构消失，增生的纤维组织内可见大量中性粒细胞浸润，脓肿形成，小血管增生，组织细胞聚集，可见灶状坏死，特殊染色PAS、银染可见阳性真菌。

治疗情况：根据实体器官移植感染治疗策略，评估患者处于免疫高风险还是免疫低风险阶段。该患者目前属于免疫低风险，但感染问题较为突出（确诊帚霉肺炎），遂停用霉酚酸酯类药物，同时加用丙种球蛋白，加强免疫功能调节；针对帚霉肺炎，采取三联治疗，米卡芬净150 mg qd，2周；泊沙康唑200 mg q6h+特比萘芬250 mg qd，3个月。
随访：用药2周后，病变缩小，但不明显；用药1个月后，病灶明显缩小；用药3个月后，上肺后段结节消失，上肺间段的结节明显缩小。治疗效果较好。

帚霉感染以呼吸困难为主要临床表现，其危险因素可能与既往真菌感染和系统抗真菌治疗有关。

肺移植术后真菌感染仍有很多问题亟待解决，包括如何防控IFD、如何选择和界定普遍预防/抢先治疗方案、哪类患者适合普遍预防/抢先治疗、肺移植BALF GM的cut off值以及耐药真菌防控策略等，这些问题仍需要我们深入探讨。

作者：中日友好医院 陈文慧

本文转发自重症肺言