在美国当地时间6月1日下午，“胃肠道肿瘤（结直肠癌)”口头报告专场（Oral Presentation Session）将报告一项“基于Accent数据库中18886名患者的代替分析更新：在化疗或化疗联合生物制剂辅助治疗的结肠癌中重新评估无病生存（DFS）率作为终点与总生存（OS）的关系”（摘要号3502）的研究，本报特邀浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授对该研究进行了点评。

标题：基于Accent数据库中18886名患者的代替分析更新：在化疗或化疗联合生物制剂辅助治疗的结肠癌中重新评估DFS作为终点与OS的关系

背景：在既往结肠癌的辅助化疗试验中，3年的中位DFS(3yDFS)被证实为5年的中位OS(5yOS)的替代终点。最新数据显示，既往接受过FOLFOX辅助化疗的结肠癌患者复发后生存期及OS延长。因此，重新评估DFS和OS之间的相关性以及生存随访的恰当时机，有助于将来的辅助治疗临床研究。
方法：纳入1998-2009年进行的8项辅助治疗临床研究的患者资料，其中3项使用了抗血管内皮生长因子或抗EGFR制剂。使用线性回归(R2WLS)和Copula双变量(R2Copula)模型评估分析3yDFS和5y至8yOS的相关性。对于R2，越接近1的值表示相关性更强。预设标准要求R2WLS或R2Copula≥ 0.80且均不< 0.7，95%置信区间下限> 0.60。秩相关系数(ρ)量化了个体水平。
结果：共入组分析18886例，中位年龄60岁，男性占54%，III期占83%，59%的患者检出超过12个淋巴结。中位生存随访5-10年，3yDFS与OS之间的相关性很强(R2WLS≥0.74; R2Copula≥ 0.89)，而且随着随访时间的延长相关性更强（如下图），其中III期结肠癌或辅助使用了生物制剂的患者中结果依然一致。

结论：按照预设的标准，在结肠癌的辅助治疗中，3yDFS仍然是5yOS的有效替代终点，6年多的生存随访发现两者相关性更强。                                          

        临床研究终点是支持药物审批的关键依据，在肿瘤临床研究中，研究终点的选择可以参考《抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则》，其指标越来越多，并且还需要不断寻求更有临床意义的终点。OS是从患者随机化到任何原因引起死亡的时间，需要在ITT人群中测量。是肿瘤临床研究终点的金标准，定义明确，易于测量，不会产生因终点事件的偏倚，缺点是需要更多的入组人数，更长的随访时间，受后续治治疗、姑息治疗及并发症的影响，包含非癌症原因死亡。在替代终点中，DFS和无进展生存（PFS）最常用，可用于大部分实体瘤研究。DFS是从随机化到肿瘤复发或者死亡的时间，通常作为根治性手术或放疗结束后的辅助性治疗的研究终点。优点是更少的入组人数，更短的随访时间，缺点是没有在统计学上被证实在所有情况下都是OS的有效代替指标，不能精准测量，特别是在开放性标签研究中容易产生评价偏倚。在乳腺癌的辅助治疗中5年的DFS被证实为OS的良好替代指标，而在既往结肠癌的辅助治疗中，3年DFS被证实为5年OS的良好替代终点。最新数据显示，既往接受过FOLFOX辅助化疗的结肠癌患者复发后生存期及OS均有延长，基于此3502研究用大数据重新评估了DFS与OS之间的相关性，从数据库中检索纳入1998-2009年进行的8项随机结肠癌辅助治疗临床研究中共计18886名患者的资料，其中3项使用了抗血管内皮生长因子或抗EGFR制剂。使用线性回归(R2WLS)和Copula双变量(R2Copula)模型评估分析3yDFS和5y至8yOS的相关性。中位生存随访5到10年，3yDFS与OS之间的相关性很强(R2WLS≥0.74; R2Copula≥ 0.89)，而且随着生存随访时间的延长相关性更强，亚组分析在III期结肠癌或辅助使用了生物制剂的患者中结果依然一致。因此，在结肠癌的辅助治疗中，3yDFS仍然是5yOS的有效替代终点。
 

撰稿 | 付鲜花，袁瑛（浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科）