美国芝加哥当地时间5月31日~6月4日，第55届美国临床肿瘤学会（ASCO®）盛大召开。本届年会的主题为“为患医治，以患为师（Caring for Every Patient, Learning from Every Patient）”，我们由此可以充分体会，全世界临床肿瘤学家对于患者的关爱之情及谦卑之心。

       作为临床肿瘤学界最负盛名的国际学术交流平台，来自全世界共约32,000名肿瘤学家，汇聚于芝加哥麦考密克（McCormick）大厦，分享近一年来肿瘤学领域的最新进展，交流诊治经验。

       本次年会有超过2400篇研究在会议现场进行报告，尽管会议已经结束，但是针对会议研究的深入解读，仍然在学界不断进行。

       当地时间6月1日下午，“肺癌——局部-区域非小细胞肺癌/小细胞肺癌/其他胸部肿瘤（Lung Cancer——Non-Small Cell Local-Regional/Small Cell/Other Thoracic Cancers)”口头报告专场（Oral Presentation Session），报告了一项lurbinectedin单药二线治疗SCLC的疗效及安全性II期研究结果（摘要号8506），本报特邀吉林省肿瘤医院程颖教授针对这项研究进行点评。

研究简介

       Lurbinectedin单药二线治疗SCLC的疗效及安全性II期研究结果

背景

       Lurbinectedin是一种创新的抗肿瘤药物，通过抑制激活转录，诱导双链DNA断裂，最终导致细胞凋亡。

方法

       本研究为多中心2期篮式研究，评估lurbinectedin在小细胞肺癌（SCLC）等多个癌肿的有效性和安全性。主要终点设定为RECIST v.1.1确认的总反应率（ORR），在SCLC队列中，设定目标ORR≥30%。东部肿瘤协作组（ECOG）状态评分（PS）0～2，进行过一次化疗，共计105例患者，接受lurbinectedin 3.2 mg/m2 1小时静脉注射治疗，第1天，每3周一次。

结果

       患者的中位年龄为60（40～83）岁，60%为男性，ECOG PS 0/1/2的患者占比分别为32%，62%和6%，肝转移占比41%，中枢神经系统受累占比3.8%，所有患者前期均接受过铂类药物治疗，中位无化疗间隔为3.5（0～16.1）个月，前期接受过免疫治疗的患者占比为7.6%。患者的中位治疗周期为4（1～24）个周期。

       所有患者的ORR为35.2%，敏感复发和耐药复发患者的ORR分别为46.6%和21.3%，所有患者的中位总生存（OS）期为10.8个月，敏感复发和耐药复发患者的OS分别为15.2个月和5.1个月。既往接受免疫治疗的8例患者中有5例对lurbinectedin治疗有经确认的应答。毒性方面，骨髓抑制是最常见的毒性反应，3级和4级的中性粒细胞减少发生率分别为22%和23.8%，3、4级的粒缺性发热为3.8%，3/4级的血小板减少为6.6%，有15.2%的患者接受了二级预防或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的治疗。最常见的非血液学毒性反应是乏力（3级，4.8%），恶心和呕吐（都为1/2级），治疗相关的严重不良反应（AE）发生率为10.5%，3.8%的患者因治疗相关事件终止治疗，没有治疗导致死亡的事件发生。

结论

       作为SCLC的二线治疗，lurbinectedin单药治疗在耐药和敏感患者中表现均活跃。该药使用方便，安全性可接受、可管理。在SCLC的二线治疗中，lurbinectedin作为新型药物有希望满足这一临床需求。

专家点评

       作为自然馈赠给SCLC的一个礼物，lurbinectedin成为了突破SCLC二线治疗困境的希望。

SCLC二线治疗的困境

       最近SCLC免疫治疗风起云涌，atezolizumab联合化疗，纳武利尤单抗单药治疗纷纷获批广泛期SCLC一线治疗和SCLC三线及以上治疗，然而对于SCLC的二线治疗一直是难以突破的瓶颈。在一线和后线治疗风光无限的免疫治疗也因checkmate331的失败没能为SCLC二线治疗带来新的选择。拓扑替康自1998年获美国食品药品管理局（FDA）批准成为SCLC二线治疗的标准治疗选择以来，迄今没有其他药物能够撼动其二线治疗地位。

Lurbinectedin的抗肿瘤机制

       Lurbinectedin是海鞘素衍生物，通过发挥RNA聚合酶II抑制剂的作用，能够和DNA小沟共价结合，致DNA双链断裂，诱导凋亡。Lurbinectedin能够干扰铂类耐药肿瘤细胞中异常活化的碱基切除修复，对铂类耐药肿瘤细胞也有抗肿瘤作用。Lurbinectedin独特的抗肿瘤机制和在铂类耐药细胞的抗肿瘤潜能，成为包括SCLC等多种实体瘤的新希望。

Lurbinectedin单药治疗

       2018年ASCO年会报告了lurbinectedin单药治疗包括SCLC等多种实体瘤，II期多中心篮式研究（NCT02454972），研究纳入既往接受1线治疗的SCLC患者61例，其中27例为耐药复发，34例为敏感复发，总体患者、敏感复发和耐药复发患者的ORR 分别为39.3%、44.1%和33.3%，无进展生存（PFS）期分别为4.1、4.2和3.4个月，总生存（OS）期分别为11.8、15.8和8.1个月。毒性反应方面，骨髓抑制最常见，3/4级中性粒细胞减少发生率为39.4%，粒缺性发热为9.1%，3/4血小板减少为7.5%。基于这一结果，2018年美国FDA授予lurbinectedin治疗SCLC“孤儿药”的称号。

       今年ASCO年会上，这项研究公布了最新数据，本次公布的数据中纳入患者105例，lurbinectedin在总体人群的ORR为35.2%，依然超过设定的30%，敏感复发患者的ORR达46.6%，OS为15.2个月，与2007年发表在《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol），拓扑替康二线治疗SCLC的随机对照3期研究的ORR和OS相比，lurbinectedin具有显著的优势，即使在耐药患者中，也有五分之一的人群能从lurbinectedin治疗中获益。

       安全性方面，尽管与免疫治疗或分子靶向药物相比，lurbinectedin骨髓抑制更显著，但与拓扑替康3期研究中血液毒性的数据相比，lurbinectedin血液学毒性相对较低，容易管理，由此可见，lurbinectedin是SCLC充满前景的二线治疗选择。

Lurbinectedin联合治疗

       不同作用机制的药物联合治疗已成为临床研究的发展趋势，研究者们也探索了lurbinectedin联合治疗的疗效。2015年ASCO年会上，研究者展示了一项lurbinectedin联合多柔比星（DOX），治疗SCLC等多种实体瘤的1B期研究中队列A的结果，这项研究采用3+3设计，lurbinectedin 3～5 mg 每天+DOX 50mg/m2，lurbinectedin起始剂量为3.5 mg，DOX累积剂量达450 mg/m2后，给予lurbinectedin 7 mg的固定剂量。

        队列A纳入21例患者，ORR为67%，中位PFS为4.6个月，耐药复发患者的ORR为30%，PFS为3.6个月，敏感复发患者的ORR达100%，中位PFS为4.8个月，研究确定的推荐剂量为lurbinectedin 4.0 mg固定剂量或者2 mg/m2联合DOX 50 mg，第1天给予，每3周1次。在推荐剂量继续扩展研究中，纳入既往接受不超过3个方案的SCLC等多种实体瘤患者。队列A中4级中性粒细胞减少发生率为86%，4级血小板减少为19%，粒缺性发热为29%。

        鉴于严重的骨髓毒性，研究进行了修订，剂量调整为lurbinectedin 2 mg/m2+DOX 40 mg，即队列B研究。队列B纳入在RD扩展治疗中，既往接受不超过3个方案治疗的SCLC等多种实体瘤患者，2018年世界肺癌大会（WCLC）公布了队列B的研究结果，队列B纳入27例患者，总体ORR、PFS期和OS期分别为37%、3.4个月和7.9个月，敏感复发患者的ORR、PFS、OS分别为50%、5.7个月和11.5个月，耐药复发患者的ORR、PFS、OS 分别为11%、1.5个月和4.9个月。如果排除一线治疗30天内进展的患者，耐药复发患者的ORR、PFS和OS分别为33%、1.9个月和6.7个月，但这部分仅有3例患者。4级中性粒细胞减少发生率为68%，4级血小板减少为11%，4级粒缺性发热为7%。

       从这项1期研究中，我们可以看到lurbinectedin联合DOX具有强劲的抗肿瘤活性，尤其是在敏感复发患者中疗效显著。研究者在此基础上设计了一项3期研究，比较lurbinectedin联合DOX与拓扑替康或CAV二线治疗SCLC的疗效（ATLANTIS），这项研究计划入组613例患者，预计于2020上半年完成，我们期待这项3期研究能够为SCLC二线治疗带来新的选择。

        除了联合多柔比星，在卵巢癌细胞系的研究中，lurbinectedin联合伊立替康活性成分SN38的联合治疗指数小于1，提示两者存在协同作用。在动物模型中证实，lurbinectedin联合伊立替康较lurbinectedin单药的肿瘤抑制作用更显著，而SCLC的治疗中，lurbinectedin联合伊立替康的疗效还有待验证。另外，lurbinectedin联合骨髓毒性更低的化疗药物如紫杉醇，也在SCLC等实体瘤中进行了1期探索， 2017年公布的数据显示，纳入的7例经治患者，其中耐药复发4例，敏感复发3例，ORR为71%，敏感复发中位PFS期为3.9个月，3/4级中性粒细胞减少发生率为85.7%，有14.3%的患者发生了3/4级粒缺性发热，lurbinectedin联合紫杉醇的疗效和毒性需要更大样本量的研究评估。

       Lurbinectedin联合多柔比星虽然具有良好的抗肿瘤活性，然而为了减轻严重的血液学毒性，研究者也开始探索新的联合药物。研究发现lurbinectedin能够调节肿瘤微环境，诱导单核细胞凋亡，亚细胞毒剂量的lurbinectedin还能够影响炎症因子和促血管生成因子VEGF的产生，进而影响单核细胞向肿瘤组织的迁移、粘附、聚集和肿瘤血管生成。Lurbinectedin联合免疫治疗或抗血管治疗是否也能发挥协同作用，值得进一步探索。此外，lurbinectedin也影响DNA损伤修复，与DNA损伤修复相关的其他靶向药物如PARP抑制剂，两者联合使用是否能进一步提高疗效？目前已经在卵巢癌、乳腺癌等实体瘤中开展相关研究，这也是未来SCLC的研究方向。

       在本次ASCO年会上报告的CDK4/6抑制剂trilaciclib具有保护造血干细胞的作用，它能缓解化疗药物所致的急性和慢性骨髓毒性，如果有trilaciclib护航，是否能改善lurbinectedin的血液学毒性反应？

       Lurbinectedin是以我们熟知的从海鞘中提取的活性成分曲贝替定为先导，开发的新型抗肿瘤药物，在2期研究中lurbinectedin单药治疗显示了卓越的疗效，联合治疗的探索也已起航。作为自然馈赠给SCLC的一个礼物，lurbinectedin成为了突破SCLC二线治疗困境的希望。

作者 | 程颖（吉林省肿瘤医院）

编辑 | 刘婷（中国医学论坛报）