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2023年12月1～3日，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2023）将于新加坡盛大召开，届时国际权威肿瘤领域专家学者将齐聚一堂，围绕最新学术进展进行交流和讨论。免疫治疗在肺癌领域的探索依然是大会的热点议题，斯鲁利单抗联合化疗既往凭ASTRUM-004研究主要结果获《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南（2023年版）》一线治疗晚期肺鳞癌的Ⅰ级推荐，并成功获批我国晚期肺鳞癌一线适应症。在9月的世界肺癌大会（WCLC）大会上，周彩存教授报告了这项国际多中心研究的全人群数据。本次ESMO ASIA盛会上，ASTRUM-004研究将携亚裔人群的总生存期（OS）数据及无进展生存期（PFS）亚组分析数据再次重磅亮相。
值此学术盛宴之际，中国医学论坛报特别发起“晚期肺鳞癌一线免疫治疗研究解读”项目，以聆听领域内大咖观点，指导肺癌诊疗临床实践。本期，我们有幸邀请到同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授，请他回顾WCLC上研究的全人群数据，并根据火热出炉的ESMO ASIA摘要已有信息，为读者带来最新前瞻。
任胜祥 教授
同济大学附属上海市肺科医院
主任医师 教授 博士生导师
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科行政主任
CSCO非小细胞肺癌委员会常务委员
CSCO青年委员会常务委员
CSCO免疫专家委员会委员
IASLC教育委员会委员
中国医促会胸部肿瘤分会秘书长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青委会副主委
上海市抗癌协会肺癌分子靶向免疫治疗委员会副主委
中国老年病协会肿瘤专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会常务委员
免疫治疗“百花齐放”，综合分析研究指标助力选择治疗方案
免疫治疗在肺鳞领域的探索不断取得好成绩，目前已有多款免疫检查点抑制剂被证实可作为一线治疗改善晚期鳞状NSCLC患者的临床终点。您认为在肺癌免疫治疗“百花齐放”的时代，我们对于一项注册临床研究会关注哪些指标？
任胜祥教授：在肺癌免疫治疗的时代，我们见证了众多的创新与突破，对于一项注册临床研究，我们关注的终点指标应包括多个方面，其中OS、PFS和安全性数据是尤其需要重点关注的指标。
（1）OS：该指标直接体现了患者的生存获益，同时OS通常需要较长的观测时间，并受后续治疗等因素的影响。因此，一项研究的OS结果是否是在具备充足的样本量和随访时间的前提下得出，也需要关注。除了OS数值之外，OS的HR值和置信区间是否跨1也会作为重要的参考。
（2）PFS：近年来，因所需样本量较小，观测时间较短，并且不受疾病进展后的后续治疗影响，PFS越来越广泛地代替OS作为研究的主要指标使用。一项好的研究的PFS的观察通常采用双盲的设计。此外研究不同亚组如脑转移、PD-L1不同表达水平亚组患者的PFS也值得关注。
（3）安全性数据：药物安全性是免疫治疗的重要监测部分。在开展研究时，需要密切关注患者在治疗过程中出现的不良反应，以及这些反应是否可逆、是否需要特殊处理等。
综上，在肺癌免疫治疗的注册临床研究中，我们需要综合考虑多项指标来全面评估新疗法的疗效和安全性。通过深入分析这些指标，我们可以更好地了解新疗法的疗效和优势，从而为患者提供最佳的治疗方案。
全球布局、严格设计，ASTRUM-004研究结果兼具准确性和可信度
斯鲁利单抗作为创新型PD-1单抗，全面布局肺癌领域，为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者带来突破疗效的同时，在肺鳞癌领域也表现不俗。斯鲁利单抗联合化疗凭借ASTRUM-004研究为鳞状NSCLC患者带来新的治疗选择。能否请您谈一下ASTRUM-004研究的研究设计有哪些亮点？
图1.ASTRUM-004研究设计
任胜祥教授：ASTRUM-004研究作为探索斯鲁利单抗治疗鳞状NSCLC的Ⅲ期临床试验，在设计时定位就较高，充分考虑了适合全球患者的方案，以最为严格的标准在全球多个中心进行。ASTRUM-004研究最终纳入了537例患者，截至2023年1月31日，中位随访时间31.1个月。同时，ASTRUM-004研究采用严格的双盲设计，使得研究的PFS数据评估非常客观。同时，研究选择了独立审查委员会来进行独立影像学评估，将研究中研究者主观因素的影响降到最低。这就保证了ASTRUM-004研究结果较高的准确性和较强的可信度，为指导临床用药提供了较为充分的依据。
斯鲁利单抗联合化疗显著改善晚期肺鳞癌患者生存，且安全性良好
2022年10月，ASTRUM-004研究凭PFS数据获批晚期肺鳞癌一线治疗适应症，2023年9月，全人群OS数据亮相2023 WCLC。能否请您小结一下ASTRUM-004研究截至目前的主要疗效和安全性结果？
任胜祥教授：2023 WCLC上，周彩存教授口头报告了ASTRUM-004研究全人群组的更新结果。结果提示，中位随访31.1个月，斯鲁利单抗联合化疗组在PFS、OS、客观缓解率（ORR）及缓解持续时间（DoR）方面均显示出持续获益。
主要研究终点方面，斯鲁利单抗联合化疗组由独立影像评估委员会（IRRC）按RECIST v1.1评估的中位PFS为8.3个月（对照组为5.7个月）（HR=0.55，95%CI：0.43~0.69，P＜0.001），降低疾病进展或死亡风险达45%，且亚裔人群（100%中国患者）获益更为突出，PFS达9.9个月，是目前同类产品Ⅲ期研究的最长纪录。
图2.ASTRUM-004研究PFS结果
图3.ASTRUM-004研究PFS亚组分析结果
关键次要终点方面，全人群中斯鲁利单抗联合化疗组的中位OS达22.7个月（对照组为18.2个月，HR=0.73，95%CI：0.58~0.93，P=0.010，达到显著性阈值0.046）。同时，斯鲁利单抗联合化疗组和对照组经IRRC确认的ORR分别60.1%和40.8%，斯鲁利单抗联合化疗组的中位DoR长达11.1个月，较对照组绝对延长5.6个月（HR=0.45，95%CI：0.32~0.65）。
图4.ASTRUM-004研究OS结果
安全性方面，斯鲁利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组在总治疗期间不良事件（TEAEs）、≥3级TEAEs和治疗相关不良事件（TRAEs）方面均未见显著差异，总体安全性良好，研究期间未发现新的安全信号。
中国人群OS数据重磅公布，斯鲁利单抗为中国肺癌患者免疫治疗再添新证
Q4
ASTRUM-004研究的中国人群数据将于2023年ESMO ASIA上发布，对此您有何期待？
任胜祥教授：OS数据是评价一种治疗方案所带来的生存获益的金标准。在既往一些药物的临床试验中，PFS获益有时无法转化为确切的OS获益。这一现象日益受到研究者关注。例如，CodeBreaK 200是一项探讨KRAS抑制剂Sotorasib或多西他赛在既往接受过至少一种含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗后进展的KRAS p.G12C突变NSCLC患者中有效性和安全性的Ⅲ期临床研究，尽管其结果提示Sotorasib治疗组取得边际PFS获益，但OS未显示统计学差异。这一数据在发表后曾经引起大家的广泛讨论，美国食品药品监督管理局（FDA）认为CodeBreaK 200研究的PFS获益无法被可靠地解释。因此，我们在评估一项治疗方案时更关注研究OS数据的最终公布。
既往有研究显示，人种对于免疫治疗最终的OS获益可能存在影响[1]，ASTRUM-004研究中入组了359例中国患者。因此ASTRUM-004研究中国人群亚组的最终OS结果的公布，将为我国肺癌领域的临床实践提供直接的循证医学证据，对验证斯鲁利单抗联合化疗用于中国鳞状NSCLC患者的生存获益具有重要意义。
除了中国人群的OS数据之外，中国人群PFS亚组分析的结果也有望进一步详细地披露。这有助于我们了解斯鲁利单抗在不同的肺鳞癌患者人群中的获益，如IIIB/C期和IV期，脑转移，吸烟人群，是否与WCLC上全人群的获益相一致，这些数据对于此类患者的临床诊疗工作也是具有指导意义的。
就在昨日上线的ESMO ASIA会议摘要中显示，ASTRUM-004研究中，中国人群组最终的中位OS长达27.4个月，我们十分期待会议上具体OS数据的发布，包括KM生存曲线及后线交叉情况等细节的披露。此外，整个ASTRUM-004研究的结果也已经投稿国际期刊，有望于近期发表。这一系列研究结果的公布将为中国鳞状NSCLC患者提供更加可靠的治疗选择，从而造福更多患者。随着医学技术的不断发展和进步，我们相信未来会有更多的患者能够受益于这种新型的免疫治疗药物，获得更好的治疗效果和生活质量。
1.Peng Ling,et al. Oncoimmunology, 2020, 9: 1781333.
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