IBD新药

今年的大会中，有哪些打破IBD治疗边界的新型疗法，又能为未来的IBD病患提供怎样的潜在获益呢？

众所周知，CAR-T曾是血液肿瘤中的一项跨时代的疗法，在今年ECCO大会中，来自法国的Julie Gertner-Dardenne带来了一项有关IL-23R-CAR Treg细胞疗法治疗克罗恩病（CD）的研究，这也很好体现了今年“打破边界”的主题。

在这项研究中，研究人员发现，CD患者肠道组织样本中，有IL-23受体（IL23R）的过度表达，因此设计了能表达IL-23嵌合抗原受体的Treg细胞。在体外研究中，FoxP3和Helios转录因子稳定表达；在小鼠体内研究中，IL-23R-CAR Treg注射的结肠炎小鼠出现结肠炎评分的下降；在人体肠黏膜组织试验中，也证实了IL-23R的表达。但这项疗法仍需未来大型临床研究来证明其在人体中的疗效及安全性。

生物制剂依然是中流砥柱，占据治疗药物相关摘要的80%，其中IL-23抑制剂占据了所有生物制剂相关摘要的半壁江山。IL-23 p19抑制剂是ECCO最火热，也是最靠临床后期的一类，主要包括古塞奇尤单抗（Guselkumab，GUS）、米吉珠单抗（Mirikizumab，MIRI）及利生奇珠单抗（Risankizumab，RZB）。

在GUS治疗中重度溃疡性结肠炎（UC）的Ⅲ期QUASAR研究中，发现GUS相较安慰剂，在12周能显著提升患者的生活质量评分，同时诱导患者的组织学改善。

在Ⅲ期LUCENT-2研究中，200mg的MIRI治疗既往TNFi失败的中重度UC在52周的临床缓解率为44.3%，显著优于安慰剂的17.2%。

在Ⅲ期INSPIRE研究中，发现180mg RZB(40.2%)和360mg RZB(37.2%)相较于安慰剂(25.1%)，在治疗中重度UC的临床缓解率上显著更高。

在克罗恩病（CD）中，这三种IL-23 p19抑制剂也分别披露了与目前CD的标准疗法乌司奴单抗（UST）的头对头研究数据：

除此之外，PD-1激动剂Rosnilimab、IL-4/13 拮抗剂Dupilumab、TL1A 拮抗剂TEV-48574以及IL-23R 拮抗剂JNJ-2113，也在今年的ECCO中公布了相关数据，但主要以Ⅰ期为主，未来还有很长的路需要走。

小分子药物可以说“后生可期”，这类治疗药物往往起效速度快、内镜愈合率高，但也伴随着一些需要关注的不良事件。本次会议有专门的“获益与风险的平衡”环节来讨论其利弊。

乌帕替尼（UPA）在中重度CD中的U-ENDURE研究公布了其长期拓展研究（LTE）数据，在治疗第100周时，15 mg UPA组和30 mg UPA组分别有46.8%和54.5%的内镜缓解率，显著高于安慰剂组的19.6%；安全性方面，两组UPA治疗组在带状疱疹、胃肠穿孔、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、肌酸磷酸激酶升高和肝脏疾病发生率上较安慰剂组高。

VTX002（一种选择性S1PR1调节剂）也公布了其Ⅱ期研究数据，在第13周，60 mg VTX002的临床缓解率显著优于安慰剂（27.9% vs 11.4%，p=0.0184）；安全性方面，第8周时，60 mg和30 mg的患者平均淋巴细胞绝对计数(ALC)相对于基线呈剂量依赖性降低（67.7%和53.9%），但绝大多数AE为轻至中度。

一项在中重度CD受试者中开展的Ⅱa期、随机、双盲、伞式研究中，口服Ritlecitinib（RIT；JAK3/TEC家族激酶抑制剂）和brepocitinib（BRE；TYK2/JAK1抑制剂）的疗效与安全性RIT 200/50 mg QD 组和 BRE 60 mg QD 组在12周的SES-CD 50（定义为SES-CD评分较基线期降低至少50%)较安慰剂组均显著更高[较安慰剂差值：RIT 14.3% （90% CI, 4.0, 24.5）, BRE 21.4% （10.0, 32.9）]，无恶性肿瘤、MACE及死亡事件的发生。

另外，一款高度选择性上调microRNA-124的口服药物obefazimod公布了其在中重度UC中的Ⅱb期研究数据，发现经obefazimod治疗的患者在48周和96周分别有38% (47/124) 和42% (52/124)达到内镜缓解，同时未发现新的安全性信号。