该研究首次提出了一种对于罕见基因变异患者的全新临床试验模式，为全面收集患者的研究数据、探索最合理的治疗方案开创了一种更高效率、更全面反映药物疗效的临床研究设计方法。该研究方法通过扩展入组标准使得被排除在外的患者也有机会接受前沿的药物治疗，为更广泛患者群体提供药物疗效和安全性信息。

广东省人民医院吴一龙教授团队牵头下联合全国数家医疗机构，于2018年开创性同期启动了一项由研究者发起、以患者为中心的Ⅱ期大型伞式研究（CTONG1702）和一项观察性真实世界研究（CTONG 1705）。符合CTONG1702研究严格入组标准的患者进入“严格入排队列”；携带罕见靶点、但不符合入组标准的患者，可以通过同情用药的方式接受药物治疗，进入“同情用药队列”。CTONG1702研究的主要研究终点为客观缓解率，次要终点包括无疾病进展生存期，总生存期，疾病控制率，缓解持续时间和安全性。由于各种原因不愿入组CTONG1702研究、携带罕见靶点的患者，进入观察性真实世界研究CTONG1705（真实世界队列），接受临床常规治疗（图）。

HER2突变在肺癌中的发生率为2%～4%，目前尚未有获批的一线靶向药物。吡咯替尼是一种靶向表皮生长因子受体（EGFR）、HER2和HER4的不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制剂，已在中国被批准用于HER2阳性乳腺癌。此次文章发表报道了初治HER2突变型晚期NSCLC患者接受吡咯替尼的疗效和安全性，以及接受临床常规治疗的临床结局。

截至2021年12月，研究共筛选出48例HER2突变型晚期初治肺癌，严格入排队列、同情用药队列以及真实世界队列分别入组28例、12例和8例患者。

严格入排队列（28例患者）达到了预设主要研究终点，吡咯替尼的有效率为35.7%。次要终点疾病控制率为89.3%，中位无进展生存时间为7.3个月，中位总生存时间为14.3个月。

同情用药队列（12例患者）接受吡咯替尼治疗的有效率为16.7%，疾病控制率为83.4%，中位无进展生存时间为4.7个月，中位总生存时间为14.2个月。

真实世界队列（8例患者）接受了一线抗肿瘤治疗（2例接受化疗；4例接受免疫治疗；2例接受靶向治疗），没有一例显示出抗肿瘤疗效，疾病控制率为75.0%，中位无进展生存时间和中位总生存时间分别为3.0个月和12.2个月。

在药物安全性方面，正如预期的一样，严格入排队列大于等于3级的严重副作用比较少，只有10.7%的发生率，而同情用药组严重副作用几乎翻了两倍，达到33.3%，但这两组中均没有因为副作用需要永久停药的。副作用基本和其他靶向药物的副作用类似，属于可控的。

本研究病例数不是很多，药物疗效也并不惊艳，之所以会被国际排名第11位的顶级期刊《自然医学》看中刊发，完全在于研究设计的新颖性。这是首个在同一时间段内入组、但又是非直接比较的、能够全面显示一个药物在同一个靶点上的有效性和安全性的研究，也和不接受精准靶点治疗的人群有了间接的比。这为以后罕见靶点的临床研究提供了一个案例，也为全面评价一个研究药物提供了全新的角度，其前瞻性和实用性非常强。此外，如果提前发现疗效不佳或存在安全性风险信号，可以让患者避免无效的治疗，或避免不必要的毒性反应。

本文也首次报道了吡咯替尼在HER2突变阳性初治晚期NSCLC患者的临床疗效和安全性。可以看出，在HER2突变的初治肺癌患者中，吡咯替尼可能是一个治疗选择。通过应用当前的以患者为中心的研究设计，不仅扩大了罕见基因突变患者接受多种新治疗的机会，还提高了包括吡咯替尼在内的研究药物在更广泛人群中的普适性。类似的研究设计模式（如针对ALK融合的CTONG2203）也正在广东省人民医院如火如荼地筹备当中。