JYP0322的临床前研发、首次人体临床试验均由中国企业、中国研究者完成。该药物采用结构优化的宏环化合物，克服G2032R耐药靶点，具有极低的TRKA活性，可高度选择抑制ROS1融合基因同时减轻CNS等脱靶毒性；该临床研究共纳入89例患者，发现该药在ROS1阳性非小细胞肺癌初诊初治以及多药耐药的患者上均展示了卓越的疗效，更值得一提的是，该药具有显著的颅内缓解率的同时，还观察到较低的中枢神经系统毒性。

ROS1融合是非小细胞肺癌，尤其是腺癌的重要驱动基因之一。尽管既往一代药物（如克唑替尼、恩曲替尼）及二代药物（如他雷替尼、瑞普替尼）已陆续应用于临床，ROS1融合基因阳性的非小细胞肺癌患者预后虽已显著改善，但临床实践中仍面临三大核心挑战：

1.耐药突变限制疗效持续性：G2032R突变被认为是最难克服的“溶剂前沿突变”，该突变为ROS1融合基因在接受靶向治疗后耐药出现的二次突变，无论是一代还是二代药对该耐药基因均束手无策。

2.脑转移发生率高且治疗困难：ROS1融合的肺癌患者全程超过半数会出现脑转移，而多数药物中枢神经系统穿透能力有限，导致颅内药物剂量强度显著不足。

3.脱靶毒性影响治疗耐受性：部分ROS1抑制剂存在多靶点抑制作用，尤其是对非治疗靶点TRK的抑制可引发明显神经系统不良反应。

研究显示，JYP0322对ROS1激酶具有极高选择性，在广泛激酶谱筛选中表现出显著的靶向特异性。同时，该药物对ROS1 G2032R耐药突变保持强效抑制活性，其抑制强度与野生型ROS1相当。

结构生物学分析进一步揭示，JYP0322能够通过稳定的分子相互作用有效适配突变后激酶结构，从分子层面解释了其克服耐药的机制基础。这一“结构导向设计”策略为新一代靶向药物开发提供了重要范式。

图1 JYP0322的作用结构域及激酶选择性谱

在细胞及动物模型中，JYP0322对多种ROS1融合及耐药突变均表现出显著抑制作用。在患者来源异种移植（PDX）模型中，其抗肿瘤活性达到甚至优于当前临床应用的ROS1抑制剂。值得关注的是，在G2032R突变驱动模型中，JYP0322表现出优于现有同类药物的抗肿瘤效果，显示出潜在的临床替代优势。

研究进一步证实，JYP0322具有良好的血脑屏障穿透能力。在脑转移动物模型中，该药物可显著抑制颅内肿瘤生长并延长生存时间。药代动力学研究显示，其脑脊液暴露水平接近血浆水平，为临床脑转移治疗提供了有力支持。

在充分的临床前研究基础上，中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授牵头，联合了国内18个合作医院，开展了JYP0322的首次人体临床试验。经过筛选，最终89例患者符合条件接受了JYP0322治疗，其中20例患者在剂量递增队列接受了从低到高不同剂量给药，69例患者进入了剂量扩展阶段接受了固定的推荐给药剂量。在这89例患者中，24例患者为从未接受过ROS1 TKI治疗的患者，41例接受过1种TKI治疗，24例接受过两种或以上TKI治疗后耐药。

图2 研究流程图

在纳入89例ROS1融合非小细胞肺癌患者的I期临床研究中，JYP0322表现出令人鼓舞的疗效。主要研究结果显示：1.初治ROS1融合基因患者客观缓解率（ORR）达95.7%；2.既往多个TKI治疗耐药后的患者经过JYP0322治疗后ORR仍达57.1%；3.针对既往经治并且存在顽固G2032R耐药突变的患者ORR达77.8%；4.脑转移患者颅内ORR达 55.6%。

根据论文中挑选的典型案例中肿瘤缩小的影像图可以看出，无论是ROS1-TKI初治患者，ROS1经治患者，还是存在脑转移的患者中，JYP0322均可大幅度缩小肿瘤，从而大大减轻患者的肿瘤负荷并延长无疾病进展生存期。

在安全性方面，JYP0322整体耐受性良好，尤其是与TRK相关的神经系统不良反应发生率较低，显示出良好的临床应用前景。

本研究从分子设计到临床验证，系统展示了JYP0322在克服耐药突变、改善脑转移控制及优化安全性方面的综合优势，标志着ROS1靶向治疗向更精准、更安全、更具中枢控制能力的方向迈进。该研究以原创结构设计为核心，实现了关键耐药突变的精准克服，体现了我国在高端靶向药物研发领域的持续突破。其成功转化有望推动国产创新药在国际舞台上的进一步竞争与引领。

目前，一项在既往接受ROS1-TKI治疗后的ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中评价JYP0322对比含铂化疗的有效性和安全性的随机、开放、多中心、III期研究正在积极推进中。期待JYP0322的后续结果，未来造福更多肿瘤患者。

中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授、黄岩教授为该文章的通讯作者，中山大学肿瘤防治中心马宇翔副主任医师、杨云鹏教授、赵媛媛教授、薛锦慧博士、河南省肿瘤医院高方方教授，山东省肿瘤医院王琳琳教授。

通讯员丨中山大学肿瘤防治中心 陈鋆