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胰腺神经内分泌肿瘤（pNEN）是起源于神经内分泌系统多能干细胞的一类异质性肿瘤，近年来发病率呈持续上升趋势。据统计，我国神经内分泌瘤的总体年龄标准化发病率（ASR）为1.14/10万，其中胰腺为最常见的原发部位，占33.5%[1]。近年来，pNEN诊断、分期和治疗的临床证据不断涌现，基于中国人群的临床研究不断开展并获得积极结果。基于此，中华医学会肿瘤学分会胰腺肿瘤学组召开多学科专委会，编写了《中华医学会胰腺神经内分泌肿瘤规范化诊治共识》（以下简称《共识》），并于近期以中、英双语版本公开发布，为我国pNEN的规范化诊疗添上了浓墨重彩的一笔。
据悉，本次《共识》编写过程中，专家组尤其重视基于中国人群的研究证据。我国自主原研药物小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）索凡替尼，以其III期临床研究数据，在本《共识》中被列为G1/G2 pNEN一线治疗首选药物之一，且在无论Ki67指数<10%或是≥10%的人群中均可使用[2]，为pNEN治疗打开了新局面，更加贴近中国患者的实际情况。
为此，中国医学论坛报特别邀请到复旦大学附属华山医院傅德良教授，围绕pNEN诊疗现状、《共识》发布、索凡替尼最新研究进展及未来探索展开深入探讨。
傅德良 教授
复旦大学附属华山医院胰腺外科主任
复旦大学附属华山医院胰腺癌诊治中心主任
复旦大学胰腺病研究所所长
上海市医学领军人物、上海市优秀学科带头人
上海市中西医结合学会胰腺疾病专委会主任委员
上海市抗癌协会胰腺癌专业委员会副主任委员
上海市社会医疗机构协会肿瘤学分会胰腺肿瘤多学科专委会主任委员
中华医学会普外科分会胰腺学组委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专家委员会副主任委员
中国医促会胰腺疾病分会副主任委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会快速康复学组副主委
索凡替尼一线治疗获《共识》重磅推荐，
使用条件无需限制Ki-67
1.近年来，pNEN的发病率随着诊疗水平和临床医师认知的进步不断攀升，请您为我们讲解一下目前P-NET一线药物治疗的现状如何？
傅德良教授：pNEN的治疗目标是达到肿瘤根治，当无法达到根治时可通过手术或药物治疗以达到控制肿瘤相关症状、抑制肿瘤生长的目的。pNEN抗肿瘤增殖治疗药物可大致分为以下三大类。第一类为生物治疗：包括干扰素和生长抑素类似物（SSA）。SSA常用于治疗G1/G2期且Ki-67＜10%的pNEN患者，G3期不作常规推荐。同时，SSA在应用上也具有一定限制，通常用于生长抑素受体阳性、生长缓慢和肿瘤负荷较低的患者。第二类为化学治疗，适用于存在转移或高转移倾向的pNEN患者，常采用含铂的化疗方案。第三类为靶向治疗，如TKI类药物索凡替尼等。
2. 如今，《中华医学会胰腺神经内分泌肿瘤规范化诊治共识》全新发布，索凡替尼被推荐为G1/G2 pNEN抗增殖治疗的一线治疗推荐。请问索凡替尼治疗神经内分泌肿瘤有哪些最新的研究进展？
傅德良教授：索凡替尼作为多靶向、多通路TKI已被写入临床诊疗共识，并被一线推荐用于G1/G2 pNEN的抗增殖治疗。索凡替尼治疗神经内分泌肿瘤的循证依据主要基于以下两个研究[3]。
第一个研究是SANET-p研究，入组人群为进展或晚期的胰腺神经内分泌肿瘤患者，按照2:1随机分为索凡替尼治疗组与对照组。研究结果在主要终点中位无进展生存期（mPFS）上取得了显著的统计学差异（索凡替尼组10.9个月，对照组3.7个月，HR=0.491，P=0.0011）。亚组分析显示，Ki-67表达水平不同的患者在索凡替尼治疗后均有ORR和PFS的获益。
第二个研究SANET-ep的受试人群是非胰腺来源的晚期神经内分泌肿瘤患者，研究结果显示使用索凡替尼治疗后在主要终点mPFS同样取得了显著的统计学差异（索凡替尼组9.2个月，安慰剂组3.8个月，HR=0.334，P＜0.0001）。
索凡替尼联合免疫前景广阔，
有望为围术期用药提供新思路
3. 众所周知，P-NEC的预后较P-NET更差。索凡替尼已获批用于G1/G2 P-NET的治疗，未来是否有望进一步用于P-NEC的临床治疗？
傅德良教授：相较于P-NET，低分化P-NEC恶性程度更高，疾病早期即可出现肿瘤转移，从临床治疗角度出发，此类患者疗效并不理想。晚期NEC多采用传统化疗，但化疗对于P-NEC的疗效有限。因此，联合治疗的探索引起了学术界的广泛关注。
2022年AACR年会上一项Ib期探索性研究评估了免疫联合靶向药物的疗效，研究结果显示，索凡替尼+特瑞普利单抗治疗NET G2和NEC患者的疾病客观缓解率（ORR）分别达75%和33%，疾病控制率（DCR）分别为100%和83%[4]。2021年CSCO大会上一项II期临床试验探索了索凡替尼+特瑞普利单抗治疗NEC的疗效，公布的数据显示，该联合方案的ORR达到了23.8%，DCR达71.4%[5]。
NEC患者肿瘤进展快，既往治疗手段有限、预后欠佳。目前正在探索的免疫联合靶向药物的策略为NEC患者提供了新的治疗机会。目前，仍有更多的相关研究正在探索中。
4. 外科治疗是P-NET治愈的重要手段。目前P-NET外科治疗现状如何？索凡替尼是否有望用于P-NET围手术期治疗？
傅德良教授：手术切除依然是治疗pNEN的主要手段，手术指征包括有临床症状的F-pNENs、直径≥2cm的NF-pNENs或伴有血管、胰管或淋巴结转移的患者，而治愈则是外科医生和患者希望达到的主要目标。但是，约有50%-60%的pNEN患者在诊断时即存在肿瘤转移，其中以肝转移更为多见[6]。对于存在转移灶的患者，治疗的主要目的是控制疾病发展，建议针对转移性pNEN患者的围手术期治疗采取一些新的治疗策略。因患者肿瘤负荷较大，可尝试使用新辅助免疫联合靶向治疗以减轻肿瘤负荷。在此基础上再行手术治疗可帮助提高患者疾病控制率、延长生存期。此外，此类患者需要在术后根据病理结果再次评估，对于存在术后复发的高危患者，可考虑在术后联合辅助治疗以降低远期复发风险。上述提及的抗增殖药物及靶向药物在pNEN围手术期具有良好的应用前景，但部分药物如SSA需根据Ki-67水平用药。同时，SSA治疗可能增加胆囊疾病的风险，因此在行手术治疗时，建议同时切除胆囊，避免术后胆囊炎、胆囊结石等并发症的发生从而影响原发疾病的治疗[7]。除SSA外，可考虑在围手术期应用靶向治疗，如索凡替尼等药物。根据SANET-p研究中的ORR数据，索凡替尼单药或联合免疫治疗在P-NET围手术期，尤其是新辅助治疗或转化治疗中具有良好的应用前景。
规范化治疗助力改善生存预后，
持续性探索开拓治疗新疆场
5.您在该领域深耕多年，是行业内的专家、带头人，您认为本次共识的发布对P-NET诊疗有哪些积极的临床意义和价值。
傅德良教授：虽然pNEN在胰腺肿瘤中的占比不大，但因名人效应等因素引起了学术界的广泛关注。越来越多的研究显示，pNEN具有高度异质性，相同的治疗策略可能带来不同的治疗结局。索凡替尼作用机制丰富，抗肿瘤血管生成的同时可抑制肿瘤生长，因此在肿瘤治疗中具有广泛的应用。目前，索凡替尼已在pNEN相关临床研究中展现出较好的治疗效果，期待本次《共识》的发布能够使索凡替尼进一步落地临床。对发病机制的深入了解将对临床治疗的指导具有潜在价值，未来可进一步探索pNEN相关的驱动基因，以便选择相应的治疗药物。
[1] Zheng R, et al. Chin Med J (Engl). 2023 May 20;136(10):1216-1224.
[2] 《中华医学会胰腺神经内分泌肿瘤规范化诊治共识》
[3] Li J, et al. Eur J Cancer. 2022 Jul;169:1-9.
[4] Lu M, et al. 2020 AACR, Abstract 9563.
[5] 沈琳. CSCO创新专场 1-Session 2-#13.
[6] 邵成浩,彭俊峰.协和医学杂志, 2020, 11(4):6.
[7] Akirov A, et al. Cancers (Basel). 2019 Jun 14;11(6):828.
NP-STD-23N1603-Valid Until-2025-November
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