2018年AACR年度会议，来自美国哈佛大学的刘小乐教授(Xiaole Shirley Liu)成为AACR历史上首位在主会议上发言的华人女性科学家，做了主题为“Mining and integrating large-scale tumor molecular profiles to inform cancer immunology and immunotherapy”的演讲。

近年来，肿瘤免疫治疗技术和药物(Immuno-Oncology, IO)有了突破性进展，与此同时，对肿瘤免疫机制了解不足也成为部分相关临床试验失败的原因。对此，肿瘤免疫基因组学(immunogenomics)的大数据挖掘作为解决该问题的突破口，成为肿瘤免疫领域的热点。身为国际肿瘤免疫基因组学和生物信息学领域的领军人物，哈佛大学华人教授刘小乐应邀在AACR大会上进行题为“Mining and integrating large-scale tumor molecular profiles to inform cancer immunology and immunotherapy”的报告，阐述了基于大数据挖掘在肿瘤免疫机制和免疫治疗应用中的关键作用。

此次发言以转录组RNA-seq大数据为基础，介绍了刘教授团队开发的三项重要算法研究成果，TIMER、TRUST和TIDE，并从这三个维度阐述了肿瘤免疫基因组学(immunogenomics)在肿瘤免疫治疗中的应用。

一、TIMER算法精准确定肿瘤组织内免疫细胞浸润度

TIMER算法是指“Tumor Immune Estimation Resource”，能够从RNA-seq表达谱数据中，检测和量化肿瘤组织中免疫细胞浸润的情况，由此来确定肿瘤细胞-免疫细胞之间的关系。刘教授团队分析了TCGA 数据库中上万个表达谱数据，利用TIMER算法来精准量化免疫细胞浸润的丰度,发现其和病人临床信息的相关性。还发现在一些肾癌肿瘤中，TIM3基因同时在肿瘤和T细胞都有高表达，因此建议在TIM3抗体用药时，在临床病人的选择上要有所考虑。

二、TRUST算法精准鉴定肿瘤组织中的免疫组库

肿瘤中浸润的T细胞和B细胞在肿瘤免疫反应中有重要作用，但是从肿瘤里描绘免疫组库是又贵又费样品的实验技术。刘教授团队开发的TRUST算法(TCR Receptor Utilities for Solid Tissue)可以从肿瘤RNA-seq数据中直接计算出免疫组库信息。首先，对30种癌症的上万个表达谱数据进行挖掘后，鉴定得到了超过两百万种肿瘤浸润T细胞受体(TCR)的序列。然后，在B细胞受体(BCR)的研究中，发现了三千多万个抗体序列，揭示了肿瘤抗体进化的强选择性，并且确定了IgG1/3在B细胞介导的肿瘤免疫中的重要作用。TRUST算法能够高通量地精准鉴定出肿瘤组织中TCR和BCR抗体的多样性，预示着大数据挖掘能用于鉴定肿瘤抗原特异性T细胞受体和抗体，并以此为基础找到新的免疫治疗生物标记和药物。

三、TIDE算法有效地预测病人对免疫检查点抑制剂疗效

作为肿瘤免疫治疗的明星药物，免疫检查点抑制剂最主要的缺陷是仅仅对少数病人有效。因此找到准确的生物标志物(biomarker)，对判别药物的有效性和优化药物的临床试验都是至关重要的。TIDE算法（Tumor Immune Dysfunction and Exclusion）通过对上百组不同肿瘤表达谱的综合分析，找到生物标志物来预测免疫检查点抑制剂的疗效，其精髓是在免疫热肿瘤里判断T细胞是否衰竭，而在免疫冷肿瘤里判断是否有三种抑制T细胞浸润的细胞，通常情况下，这两类患者不太容易获益于免疫检查点抑制剂单药治疗。在最近发布的免疫检查点抑制剂临床试验中，TIDE预测效果要显著优于现有的生物标志物，并且可以预测患者生存期。

刘教授在演讲中，阐述了通过这三个算法对肿瘤表达谱数据的有效挖掘，能够精准地获得大量肿瘤微环境和肿瘤免疫的关键信息，从而指导免疫治疗。同时，刘教授还介绍了最近由美国卫生部（NIH）发起的加速癌症免疫治疗研究的“癌症登月计划（Cancer Moonshot）”项目。本项目由肿瘤免疫和大数据领域的顶尖科学家组成，并与11家业界领先的生物制药企业强强联手。刘小乐教授团队将在未来5年中，负责该项目中肿瘤免疫治疗药物的临床试验数据整合分析与大数据挖掘工作，目标是找出癌症患者接受免疫治疗的最佳方案。

最后，刘教授提出，靶向药物、免疫药物和表观遗传药物有不同的作用机理，合理组合应用，则有可能提高癌症治疗效果。随着高通量测序成本的不断降低，肿瘤测序、CRISPR筛选和大数据挖掘的有效应用，将会找到每个患者最佳的个体化药物组合，真正做到癌症精准治疗。

刘小乐教授在AACR大会演讲中提及的文章列表：

1. Li T, Fan J, Wang B, Traugh N, Chen Q, Liu S, Li B*, Liu XS*. TIMER: A web server for comprehensive analysis of tumor-infiltrating immune cells. Cancer Res 2017; 77(21):e108-110.

2. Li B#, Li T#, Pignon JC, Wang B, Wang J, Shukla SA, Dou R, Chen Q, Hodi FS, Choueiri TK, Wu C, Hacohen N, Signoretti S, Liu JS*, Liu XS*. Landscape of tumor-infiltrating T cell repertoire of human cancers. Nat Genet 2016; 48(7):725-32.

3. Li B, Severson E, Pignon JC, Zhao H, Li T, Novak J, Jiang P, Shen H, Aster JC, Rodig S, Signoretti S, Liu JS*, Liu XS*. Comprehensive analyses of tumor immunity: implications for cancer immunotherapy. Genome Biol 2016; 17:174.

4. Li B, Li T, Wang B, Dou R, Zhang J, Liu JS, Liu XS*. Ultrasensitive detection of TCR hypervariable-region sequences in solid-tissue RNA-seq data. Nat Genet 2017; 49(4):482-3.

5. Pan D#, Kobayashi A#, Jiang P#, Ferrari de Andrade L, Tay RE, Luoma A, Tsoucas D, Qiu X, Lim K, Rao P, Long HW, Yuan GC, Doench J, Brown M, Liu XS*, Wucherpfennig KW*. A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell-mediated killing. Science 2018; Jan 4

供稿人：杨冠骅