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2024年5月31日-6月4日，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于美国芝加哥正式召开，本届年会的主题为“癌症诊疗的科学与艺术：从关怀到治愈 （The Art and Science of Cancer Care: From Comfort to Cure）”。作为规模最大、最具权威的临床肿瘤学会议之一，本次大会共设200余个专场，为国际肿瘤学者提供了学术交流、思维碰撞的平台。
目前，大会摘要（除LBA）已经全部上线，其中不乏来自中国的学术强音，中国医学论坛报学术联播将持续关注大会前沿，为您带来全面报道。本文编译整理将于当地时间6月3日进行的“新兴疗法——免疫治疗（Developmental Therapeutics—Immunotherapy）”口头报告专场重磅摘要，供大家一睹为快。
A potential best-in-class BCMA-CD19 bispecific CART with advanced safety by self-inhibiting IFNG signaling during CRS.
潜在同类最佳的BCMA-CD19双特异性CAR-T疗法，通过在CRS期间自我抑制IFNG信号传导实现更高安全性
讲者：薛磊 中国科学技术大学第一附属医院
研究背景
CAR-T细胞在治疗血液肿瘤方面展现出显著的临床疗效。然而，伴随多种细胞因子显著升高的CRS（细胞因子释放综合征）仍然是临床应用中的主要挑战。托珠单抗阻断IL-6信号已成为缓解患者CRS的标准治疗。
我们之前的研究表明，分泌IL-6拮抗剂的CAR-T能够有效在CRS期间维持极低的IL-6水平。此外，我们观察到一例患者体内大量肿瘤细胞在CAR-T输注后显著减少，但CRS仅为2级，IFNG水平较低。因此，我们假设高水平的IFNG可能对CAR-T的临床疗效并非必需，并且通过分泌IFNG拮抗剂（指定为SAFET）的CAR-T细胞直接阻断IFNG信号，是有效降低CRS毒性的潜在方法。
尽管IFNG通常被认为在T细胞的细胞毒性中很重要，但我们的结果表明，IFNG基因敲除或自主分泌IFNG拮抗剂并未影响CAR-T细胞的杀伤活性。
研究方法
这项关于SAFET BCMA/CD19 双特异性CAR-T自我抑制IFNG信号的Ⅰ期试点研究是一项在中国进行的单臂研究，招募了难治性/复发性多发性骨髓瘤患者。这些患者此前接受过至少3种疗法，包括至少一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂，并对最后一线治疗无效。在CAR-T输注前用氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴细胞清除。休息2-14天后，患者接受一次SAFET BCMA/CD19 BiCART输注，剂量为（0.4-1.0）×10^8 CAR+ T细胞/患者。
本研究的主要目标是评估SAFET BCMA/CD19 BiCART的安全性和有效性。通过定量PCR检测外周血中的CAR载体拷贝数来研究SAFET BCMA/CD19 BiCART的药代动力学。通过标准化多色流式细胞术分析骨髓抽吸物来评估微小残留病变（MRD）阴性。
研究结果
11例复发/难治性多发性骨髓瘤患者中有10例实现了完全缓解（CR），1例实现了非常好的部分缓解（VGPR）。在10例CR患者中，7例在治疗后保持CR，中位无进展生存期为858天；1位患者在第215天复发；2位患者在第637天和第733天显示MRD阳性复发，随后接受KRd和/或Kd治疗，达到稳定疾病（SD）和MRD阴性CR。
有趣的是，显著的短期和长期缓解表明，CAR-T自我抑制IFNG信号并未损害CAR-T的临床疗效。值得注意的是，CRS很少发生，包括6例0级，2例1级，2例2级，和1例3级（仅出现1天轻度短暂的低血压，而在CAR-T治疗前骨髓中有79.5%的肿瘤细胞）。
研究结论
这些结果表明，自我抑制IFNG信号的BCMA-CD19双特异性CAR-T有前景成为多发性骨髓瘤的同类最优疗法。（临床试验信息：ChiCTR2000032124。）
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