200
评论
查看更多
密码过期或已经不安全，请修改密码
修改密码
壹生身份认证协议书
同意
拒绝
同意
拒绝
同意
不同意并跳过
支气管哮喘是一种具有异质性的慢性气道疾病。传统观点认为其病理改变主要集中于大气道，然而近年来的研究证实，小气道功能障碍（SAD）同样广泛存在于不同严重程度的哮喘患者中。SAD的核心病理生理特征表现为内径小于2mm的外周气道发生早期气道闭合、气体潴留以及通气分布不均，且与哮喘控制水平下降、急性加重风险升高及疾病进展等不良临床结局显著相关。
SAD通常与哮喘患者症状控制不佳、健康相关生活质量受损及日常活动能力下降显著相关。
近年来，脉冲振荡法（IOS）评估的小气道参数[振荡频率为5Hz时的总气道阻力与振荡频率为20Hz时的大气道阻力之差（R5-R20）、5Hz时的电抗值（X5）及电抗曲线下面积（AX）]在不同年龄段哮喘人群中，均展现出识别哮喘控制不佳的重要临床价值[1-5]。此外，有研究经结构方程模型证实，以R5-R20>0.07kPa/（L·s）定义的SAD，是哮喘控制的主要决定因素，并通过哮喘控制影响哮喘生活质量问卷（AQLQ）评估的健康相关生活质量[6]。
ATLANTIS研究[7]基于肺量计、IOS、体容量描记、多次呼吸氮洗脱法（MBNW）反映小气道功能的参数指标构建数学模型，该模型可以将哮喘患者的SAD分成轻度与重度两类，进一步分析发现，SAD的程度与哮喘的严重程度、控制水平、生活质量明显相关。另有研究表明，无论以R5-R20>0.03kPa/（L·s）s还是>0.07kPa/（L·s）作为SAD的判定标准，其均是哮喘症状控制不良[哮喘控制问卷（ACQ）≥1.5或哮喘控制测试（ACT）≤20]的重要决定因素。此外，SAD的严重程度与患者通过多传感器活动监测仪连续一周记录的日均活动量呈直接负相关，其主要通过加重哮喘症状负担进而对患者的体力活动产生负面影响[8]。
SAD是预测哮喘急性加重的独立因子。在控制良好的轻度哮喘中，R5-R20≥0.10kPa/（L·s）和AX≥1.0kPa/L定义的SAD与患者急性加重风险升高独立相关（OR≈200）[9]。在重度哮喘人群中，根据多项IOS参数的已发表临界值[R5-R20>0.07kPa/（L·s）、ΔR5-R20%>20%、X5<-0.12kPa/（L·s）、X5<正常值下限（LLN），共振频率（Fres）>14.2Hz和AX>0.44kPa/L]定义SAD，结果显示除X5相关指标外，其余参数定义的SAD均与哮喘急性发作风险显著相关，其中R5-R20预测效能最强（OR=2.60）[2]。
ATLANTIS研究针对稳定期且控制良好的哮喘患者，即使调整年龄、性别、吸烟状况、全球哮喘防治倡议（GINA）4-5级、既往急性加重史、第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）、残气量与肺总量比值（RV/TLC）以及外周血嗜酸性粒细胞计数等混杂因素后，依据R5-R20的Z分数>1.645[即正常值上限（ULN）]定义的SAD仍与急性加重风险升高相关（HR=2.26）[10]。该系列研究还通过多种小气道评估方法的参数综合建模，将SAD分为轻度与重度两级，发现SAD严重程度与过去1年内的急性发作频次呈显著正相关[7]。后续前瞻性研究进一步基于IOS参数（AX、X5、R5-R20）生成有序评分，结果显示该评分每增加1分，患者随访1年内的急性加重率增加16%[11]。值得注意的是，在肥胖哮喘患者中存在一个特殊SAD亚型，特征包括基线AX值显著升高，在乙酰甲胆碱激发后呈现高峰支气管收缩反应（AX≥100cmH2O/L），同时伴有中央气道与外周气道反应不一致的现象。该亚组患者过去一年内需要系统性糖皮质激素治疗的急性加重风险更高，提示SAD评估有助于识别具有不同临床特征与不良预后风险的哮喘表型[12]。
此外，有研究表明，治疗前反映小气道炎症的肺泡一氧化氮浓度（FeNO350≥18 ppb）可作为预测本瑞利珠治疗一年后能否实现“临床治愈”的指标，该“临床治愈”定义为停用口服糖皮质激素（OCS）、无哮喘症状与急性加重、且肺功能稳定[13]。
SAD是肺功能加速下降及哮喘疾病进展的风险标志。
有研究显示，依据肺量计参数[用力肺活量25%–75%之间的用力呼气流量（FEF25%-75%）、呼出50%肺活量时的呼气流速（FEF50%）及75%肺活量时的呼气流速（FEF75%）三项指标中至少两项低于预计值65%]定义的SAD在咳嗽变异性哮喘患者中，随访1年时，其复发率与无SAD患者相比无显著差异，但SAD组呈现更高的喘息发生率趋势（10.4% 对 0%，p = 0.063），尽管未达统计学显著性，但提示着咳嗽变异性哮喘伴SAD者更可能演变为典型哮喘[14]。另一项对轻至重度成年哮喘患者超过6年的队列研究，将“临床治愈”定义为哮喘控制测试评分≥20且无严重急性发作及全身性糖皮质激素使用，并进一步区分为“长期临床治愈”（缓解持续至少3年）和“短期临床治愈”（缓解持续1–2年）。研究表明，由R5-R20>0.07kPa/L/s定义的SAD是哮喘患者未能实现“长期临床治愈”的独立危险因素（OR=0.36）[15]。此外，有研究显示 IOS参数Fres降低是哮喘患者出现固定性气流受限的危险因素（OR=1.13），且在伴固定性气流受限的哮喘患者中，虽然肺量计中大气道参数FEV1%pred下降较轻，但IOS中涉及SAD的参数异常程度（包括R5–R20、X5、Fres及AX）已与哮喘-COPD重叠患者相当[16]。
超细颗粒（质量中值空气动力学直径小于2μm）气溶胶吸入制剂能够更精准地靶向小气道，从而提高疗效并减少不良反应[17]。对于合并SAD表型的中度未控制哮喘患者[用力肺活量（FVC） < 80%，残气量（RV）> 100%，FEF25%–75%< 60%]，接受6个月超细颗粒吸入性糖皮质激素（ICS）联合长效支气管扩张剂（LABA）治疗，相较于传统粗颗粒制剂，能更显著地改善哮喘症状、减少急性发作，并提升FEF25%–75%和RV等小气道功能指标、降低肺泡炎症标志物[18]。然而，重度哮喘患者因气道壁增厚、管腔狭窄及2型炎症等结构改变，会影响药物在外周气道的分布。尽管超细颗粒制剂在全肺及中央气道的沉积优于细颗粒制剂，但其仍不能完全克服结构异常对药物沉积的限制[19]。
多种单克隆抗体药物在不同研究中显示出改善小气道功能的潜力：抗免疫球蛋白E（IgE）的奥马珠单抗（Omalizumab）、抗白细胞介素（IL）-5的美泊利单抗（Mepolizumab）、抗IL-5受体的本瑞利珠单抗（Benralizumab）、抗IL-4受体的度普利尤单抗（Dupilumab）、抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的特泽鲁单抗（Tezepelumab）。
对于伴有慢性鼻窦炎的中重度过敏性哮喘儿童，奥马珠单抗治疗16周后，肺量计测定的小气道功能参数（包括FEF25%-75%、FEF50%和FEF75%）均得到显著改善，呼出气一氧化氮（FeNO）同步下降，且哮喘症状改善，此时FEV1/FVC改善尚未达到统计学差异[20]。在成人重症哮喘患者中治疗6个月和12个月后也有相似结果，此时反映大气道功能的指标如FEV1/FVC等亦较基线显著提升[21]。
IMPOSE研究中，美泊利单抗治疗1个月时，即可观察到IOS参数Fres率先好转，治疗6个月时小气道相关指标（包括肺量计的FEF25%-75%以及IOS的Fres，AX和R5-R20）均出现明显改善，并伴随更好的哮喘控制和生活质量[22]。其他研究进一步证实，该药治疗6-12个月后，患者的小气道功能参数（如R5-R20、FEF25%-75%、FEF50%和FEF75%）及大气道指标（如FEV1、FEV1/FVC）均持续改善，同时能显著降低血嗜酸性粒细胞和FeNO水平，哮喘症状控制提升，减少急性加重，并有助于实现口服或吸入糖皮质激素减量乃至停药，且该疗效在既往奥马珠单抗治疗失败的患者中同样得以体现[21, 23, 24]。
有研究显示，本瑞利珠单抗治疗6个月和12个月后，患者反映小气道功能的肺量计参数（FEF25%-75%、FEF50%和FEF75%）及体容积描记参数（RV/TLC）均有提升，大气道功能指标如FEV₁/FVC也较基线显著改善[21]。然而，真实世界研究的结果不一致，对于有SAD[R5–R20 ≥ 0.10 kPa/（L·s）且AX ≥ 1.0 kPa/L]的患者中，本瑞利珠单抗治疗8个月后，虽能改善FEV₁及哮喘控制，但未能显著改善包括FEF25%-75%、R5–R20、X5和AX在内的小气道功能指标。值得注意的是，其亚组分析提示，在基线FEF25%-75%<60%的患者中，该指标治疗后可获得显著改善[25]。
一项长期观察性研究显示，度普利尤单抗治疗6个月和12个月后，患者小气道参数FEF25%-75%、FEF50%和FEF75%，及大气道参数FEV1/FVC等均较基线显著提升[21]。此外，一项在意大利2家三级医疗中心开展的研究显示，在30例经最大限度吸入治疗仍控制不佳的重度哮喘患者中，特泽鲁单抗治疗6个月后，患者的哮喘控制水平、OCS使用量及急性发作率均显著改善，同时血嗜酸性粒细胞和FeNO显著下降，小气道参数FEF25%-75%与大气道参数FEV1/FVC均得到改善[26]，尤其是在伴有SAD的哮喘患者中[27, 28]。
SAD是哮喘的核心病理特征，与哮喘症状控制不佳、生活质量下降、急性加重风险增加、肺功能加速衰退以及疾病进展密切相关。在治疗上，超细颗粒吸入制剂和各类单克隆抗体已显示出改善小气道功能的潜力，但疗效受患者基线特征、评估方法及随访时间等因素影响。未来需通过更多研究阐明SAD在哮喘进展中的作用机制，并将其评估整合入临床诊疗，以推动哮喘的个体化精准管理。
中共党员，呼吸与危重症医学中心在读博士生。
曾多次获得校级专业奖学金、特等奖学金、优秀共产党员等荣誉，获得第六届全国大学生基础医学创新研究暨实验设计论坛一等奖等多项国家级、市级奖项，以第一作者身份在 J Asthma Allergy、Lung 等国际期刊发表多篇学术论文。
教授，主任医师、博士生导师。呼吸与危重症医学中心主任。
现任中华医学会呼吸病学分会哮喘学组副组长、中国医师协会呼吸医师分会委员、中国医师协会变态反应医师分会委员、中国研究型医院学会呼吸病学专业委员会副主任委员、北京预防医学会呼吸疾病预防与控制专业委员会主任委员等。
主要从事哮喘、慢阻肺病的临床及研究工作。
[1] Chaiwong W, Namwongprom S, Liwsrisakun C, et al. The roles of impulse oscillometry in detection of poorly controlled asthma in adults with normal spirometry [J]. J Asthma, 2021, 59(3) : 561–571. DOI: 10.1080/02770903.2020.1868499.
[2] Beinart D, Goh E S Y, Boardman G, et al. Small airway dysfunction measured by impulse oscillometry is associated with exacerbations and poor symptom control in patients with asthma treated in a tertiary hospital subspecialist airways disease clinic [J]. Frontiers in Allergy, 2024, 5: 1403894. DOI: 10.3389/falgy.2024.1403894.
[3] Yun H-J, Eom S-Y, Hahn Y-S. Assessing asthma control by impulse oscillometry and fractional expiratory nitric oxide in children with normal spirometry [J]. J Allergy Clin Immunol Pract, 2023, 11(9) : 2822–2829.e1. DOI: 10.1016/j.jaip.2023.04.039.
[4] Lin L-M, Chang Y-J, Yang K D, et al. Small airway dysfunction measured by impulse oscillometry and fractional exhaled nitric oxide Is associated with asthma control in children [J]. Front Pediatr, 2022, 10: 877681. DOI: 10.3389/fped.2022.877681.
[5] Zeng J, Chen Z, Hu Y, et al. Asthma control in preschool children with small airway function as measured by IOS and fractional exhaled nitric oxide [J]. Respir Med, 2018, 145: 8–13. DOI: 10.1016/j.rmed.2018.10.009.
[6] Gao F, Lei J, Zhu H, et al. Small airway dysfunction links asthma exacerbations with asthma control and health-related quality of life [J]. Respiratory Research, 2024, 25(1) : 306. DOI: 10.1186/s12931-024-02937-5.
[7] Postma D S, Brightling C, Baldi S, et al. Exploring the relevance and extent of small airways dysfunction in asthma (ATLANTIS): baseline data from a prospective cohort study [J]. Lancet Respir Med, 2019, 7(5) : 402–416. DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30049-9.
[8] Abdo M, Trinkmann F, Kirsten A M, et al. Small Airway Dysfunction Links Asthma Severity with Physical Activity and Symptom Control [J]. J Allergy Clin Immunol Pract, 2021, 9(9) : 3359–3368.e1. DOI: 10.1016/j.jaip.2021.04.035.
[9] Galant S P, Cottini M, Berti A, et al. Small Airway Dysfunction Is an Independent Exacerbation Risk Biomarker in the Mild, Well-Controlled Patient With Asthma: A Frequently Unrecognized High-Risk Phenotype [J]. J Allergy Clin Immunol Pract, 2025, 13(10) : 2686–2691.e2. DOI: 10.1016/j.jaip.2025.07.002.
[10] Galant S P, Kuks P J M, Kole T M, et al. Assessment of the role of small airway dysfunction in relation to exacerbation risk in patients with well controlled asthma (ATLANTIS): an observational study [J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2025, 13(11) : 990–1000. DOI: 10.1016/s2213-2600(25)00283-8.
[11] Kraft M, Richardson M, Hallmark B, et al. The role of small airway dysfunction in asthma control and exacerbations: a longitudinal, observational analysis using data from the ATLANTIS study [J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2022, 10(7) : 661–668. DOI: 10.1016/s2213-2600(21)00536-1.
[12] Dixon A E, Poynter M E, Garrow O J, et al. Peripheral Airway Dysfunction in Obesity and Obese Asthma [J]. Chest, 2023, 163(4) : 753–762. DOI: 10.1016/j.chest.2022.12.030.
[13] Quaranta V N, Portacci A, Maselli L, et al. FeNO 350 mL/s: Unlocking the Small Airways to Achieve Clinical Remission in Severe Asthma—A Pilot Study [J]. Advances in respiratory medicine, 2025, 93(5) : 37. DOI: 10.3390/arm93050037.
[14] Yi F, Jiang Z, Li H, et al. Small Airway Dysfunction in Cough Variant Asthma: Prevalence, Clinical, and Pathophysiological Features [J]. Frontiers in Physiology, 2022, 12: 761622. DOI: 10.3389/fphys.2021.761622.
[15] Veith V, Pedersen F, Watz H, et al. Exploring trends and predictors of long-term asthma remission [J]. World Allergy Organ J, 2025, 18(10) : 101127. DOI: 10.1016/j.waojou.2025.101127.
[16] Shirai T, Hirai K, Gon Y. Asthma With Fixed Obstruction Displays a Similar Small Airway Dysfunction to That Observed in Asthma–COPD Overlap [J]. Clinical & Experimental Allergy, 2025, 55(6) : 511–513. DOI: 10.1111/cea.70018.
[17] Lavorini F, Pedersen S, Usmani O S, et al. Dilemmas, confusion, and misconceptions related to small airways directed therapy [J]. Chest, 2017, 151(6) : 1345–1355. DOI: 10.1016/j.chest.2016.07.035.
[18] Carpagnano G E, Scioscia G, Lacedonia D, et al. Treatment response according to small airways disease status: The effects of high-strength extrafine pMDI beclomethasone dipropionate/formoterol fumarate in fixed dose combination in moderate uncontrolled asthmatic patients [J]. Pulm Pharmacol Ther, 2020, 60: 101879. DOI: 10.1016/j.pupt.2019.101879.
[19] Ragunayakam N, Thakar A, Sadafi H, et al. Computational fluid dynamics model predictions of inhaled corticosteroid deposition in patients with severe asthma [J]. Thorax, 2025, 80(7) : 425–432. DOI: 10.1136/thorax-2024-222444.
[20] Chong W, Li H, Wang J. Therapeutic efficacy of omalizumab in children with moderate-to-severe allergic asthma combined with chronic sinusitis [J]. Frontiers in Allergy, 2023, 4: 1236798. DOI: 10.3389/falgy.2023.1236798.
[21] Tiotiu A, Pilette C, Bagnasco D, et al. Comparative analysis of biologics’ effects on lung function parameters in severe asthma [J]. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 2025, 135(6) : 653–662. DOI: 10.1016/j.anai.2025.09.002.
[22] Kotsiou O S, Kirgou P, Siachpazidou D, et al. Early benefit of mepolizumab on small airways in severe asthma: insights from the IMPOSE study [J]. ERJ Open Research, 2025, 11(3) : 00939–02024. DOI: 10.1183/23120541.00939-2024.
[23] Sposato B, Camiciottoli G, Bacci E, et al. Mepolizumab effectiveness on small airway obstruction, corticosteroid sparing and maintenance therapy step-down in real life [J]. Pulm Pharmacol Ther, 2020, 61: 101899. DOI: 10.1016/j.pupt.2020.101899.
[24] Bonini M, Boccabella C, Cefaloni F, et al. Small Airways Disease as a Novel Target for Mepolizumab in Asthma—The SASAM Prospective Real-Life Study [J]. Journal of Clinical Medicine, 2025, 14(9) : 2928. DOI: 10.3390/jcm14092928.
[25] Chan R, Lipworth B J. Real-life effects of benralizumab on airway oscillometry in severe eosinophilic asthma [J]. BMJ Open Respir Res, 2023, 10(1) : e001472. DOI: 10.1136/bmjresp-2022-001472.
[26] Poto R, Manganello G, Di Salvatore A, et al. Effectiveness of tezepelumab in severe asthma: A multicenter real-world study [J]. European Journal of Internal Medicine, 2026, 143: 106528. DOI: 10.1016/j.ejim.2025.106528.
[27] Greig R, Chan R, Fardon T C, et al. Real-world effects of tezepelumab on small airway dysfunction in severe refractory asthma [J]. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 2025, 134(4) : 484–485. DOI: 10.1016/j.anai.2025.01.024.
[28] Menzella F, Cottini M, Lombardi C, et al. A real-world study on tezepelumab effectiveness in severe asthma focusing on small airway dysfunction [J]. Respir Med, 2025, 241: 108054. DOI: 10.1016/j.rmed.2025.108054.
查看更多
中国医学论坛报
壹生
今日肿瘤
今日循环
今日糖尿病
今日口腔
全科周刊
脱贫地区农副产品网络销售平台
京公网安备 11010202008182号
| 互联网新闻信息服务许可证编号：10120190017