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精益求精 | 中国人群卵巢癌分子遗传特征“寻根”——探查易感基因BRCA1的“始祖突变”

2021-12-16作者：CMT快讯资讯

乳腺癌非原创卵巢癌

卵巢癌（OC）发病率居妇科恶性肿瘤第三位（仅次于乳腺癌、宫颈癌），死亡率高居妇科恶性肿瘤首位。卵巢癌患者通常早期没有明显的症状，也没有有效的筛查方法；因此，许多患者直到疾病晚期才被确诊，导致相对较高的死亡率。遗传是卵巢癌发病的重要因素之一，其中最常见的基因突变是BRCA1和BRCA2，评价易感基因BRCA1/2的状态对于明确OC高危人群有着重要意义。BRCA1/2参与DNA修复（DDR），对于维持基因组稳定性至关重要。既往研究显示BRCA1/2的致病性突变广泛分布于整个基因的编码区（CDS）及邻位剪切区域，并无任何热点；但多项研究表明，不同种族的卵巢癌患者其BRCA1/2突变的比例及特点不尽相同。若某个突变由该族群的祖先引入，并随着种族的繁衍生息逐渐播散，这种现象被称为突变的“始祖效应”。明确某一族群中BRCA1/2的“始祖突变”，可以帮助我们针对具有特定遗传学背景的高风险人群设计经济的筛查方法。

【解读专家】

马杰教授

河南省肿瘤医院临床病理中心副主任

国家卫健委病理质控中心分子病理质控组委员

中华病理学会分子病理专委会委员

CSCO病理专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会肿瘤分子病理协作组副组长

中华医学会病理PQCC专委会委员

河南省肿瘤研究院基础研究所副所长

河南省肿瘤靶向基因研究中心副主任

河南省抗癌协会肿瘤标志物委员会副主任委员

河南省病理学会分子病理组组长

李俊教授

河南省肿瘤医院郑州大学附属肿瘤医院分子病理科

荷兰格罗宁根大学医学院遗传学博士

河南省中青年学科带头人，硕士生导师

2019年获UICC-Technical Fellowship（UICC-TF）Award

欧洲肿瘤内科协会会员，美国临床肿瘤学会会员

河南省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会委员

主持国家自然科学基金1项，省部级项目2项

在Leukemia等期刊共发表SCI论文7篇，平均IF=6.38

Theranostics,Lung Cancer,Neoplasia等杂志审稿人

研究方法简介

从530例卵巢癌患者的外周血中提取DNA，进行BRCA1/2突变检测。检测范围覆盖了BRCA1和BRCA2的全部外显子及其两侧+/-20bp区域。

对携带相同突变的患者进行短串联重复序列（STR）分析。设计引物扩增了BRCA1基因两侧6个STR位点（D17S951，D17S1789，D17S846，D17S1818，D17S1327和D17S1320），通过高分辨率毛细管凝胶电泳分析产物长度。

通过多因素回归确定与患者预后相关的风险因素（年龄、疾病分期、BRCA突变状态、Ki67表达水平），用Kaplan–Meier方法分析患者的无进展生存期。

主要研究结果

我国汉族卵巢癌患者携带胚系BRCA1/2突变的比例高达28.3%（150/530)

本研究共纳入了530名河南省不同地市的汉族卵巢癌患者（以浆液性卵巢癌为主），其中117名患者携带BRCA1突变，33名患者携带BRCA2突变，1名患者同时发生两种突变。BRCA突变型与野生型患者的发病率都在50-54岁达到峰值，但与野生型相比，BRCA突变型在40-44岁之间发生卵巢癌的可能性明显更高（p=0.019）。与BRCA野生型相比，BRCA突变型的发病年龄稍早（中位年龄：52岁 vs 54岁，p=0.0252），BRCA1突变者发病年龄早于BRCA2突变者（中位年龄：51岁 vs 55岁，p=0.0055）。携带BRCA1/2突变的患者主要集中于浆液性卵巢癌而非其他亚型中（p=0.000），有家族史的患者携带BRCA1/2突变的可能性高于无家族史的患者（p=0.000）。

河南省汉族卵巢癌患者BRCA高频突变及其在个体间的保守性

BRCA1：c.5470-5477del，c.981-982del和c.4065-4068del是本次研究中出现频率最高的3个突变，共占所有突变的13.9%。STR分析表明：所有的BRCA1：c.5470-5477del携带者，其基因组中BRCA1两侧有一段长0.6MB的100%保守区域，该区域两侧基因组的保守性在个体间逐渐下降；而这段区域在BRCA1：c.981-982del携带者中的保守性仅约70%左右。

Ki67的表达水平能够预测患者的无进展生存期（PFS）

我们发现，BRCA胚系突变的状态对患者的PFS无显著影响（手术联合化疗），但Ki-67高表达（≥50%）患者的PFS更短（15个月 vs 17个月，p=0.039）。

结论与讨论

结论

河南省汉族卵巢癌患者中约有28.3%的患者携带致病性/可能致病性BRCA1/2胚系突变；BRCA1：c.5470-5477del是河南汉族人群的始祖突变。

研究意义

我们的研究强调了遗传因素在我国汉族卵巢癌患者发病中所发挥的重要作用，约28%的卵巢癌患者携带BRCA1/2胚系突变。若将其他一些与卵巢癌发病风险相关的基因（如RAD51D等）也考虑在内，这些高风险者的比例则更高。我们明确了BRCA1：c.5470-5477del是河南省汉族卵巢癌患者的一个始祖突变，这一结果与我国汉族乳腺癌患者研究结果一致；两项研究共同完善了BRCA1：c.5470-5477del始祖突变携带者的临床表型。同时，始祖突变的鉴定也有助于我们针对高风险人群设计开发经济的BRCA1/2突变检测方法。

研究的局限性

我们仅对BRCA1/2的全部外显子及剪切区+/-20bp进行了测序，无法检出内含子区域的致病/可能致病性变异及大片段的插入或缺失。此外，我们的研究仅局限于DNA水平，对于可能影响BRCA1/2表达水平、或影响BRCA1/2转录后调控的单核苷酸多态性（SNP）位点未进行深入探讨，这些可能是未来研究的热点。

审批号：MI-PD1-1788-CN

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