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今日学药|低剂量甲氨蝶呤不同给药途径对治疗的影响

2022-01-06作者：论坛报木易资讯

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甲氨蝶呤（MTX）是目前风湿免疫领域临床应用较广泛的抗风湿药物，尤其是类风湿关节炎的治疗。MTX使用优势是疗效好、价格便宜；其劣势是胃肠道反应重、骨髓抑制、肝肾损害等，其疗效及不良反应与药物剂量有关。考虑到体重以及可能的遗传药理学差异，东亚患者MTX的最大耐受剂量较小，国内指南推荐风湿免疫疾病MTX常用剂量为7.5~20 mg/周。

本文就MTX不同的给药途径对治疗的影响进行小结

传统给药模式

MTX在风湿免疫疾病的治疗中首选口服给药，对于特殊的病理情况如狼疮多浆膜腔积液、类风湿关节炎关节肿胀、狼疮性脑病也可以采取肌内注射、关节腔注射、鞘内注射等给药方式。

口服给药药动学

用量小于30mg/m²时，口服吸收良好，1~5小时血药浓度达最高峰，部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，另有部分通过胃肠道被细菌代谢。主要经肾(约40%~90%)排泄，大多以原形药排出体外，小于10%的药物通过胆汁排泄。口服给药后在15mg或更大剂量下表现出平台效应。

肌内注射药动学

肌内注射后达峰时间为0.5~1小时，肌注后吸收同样迅速和完全。

鞘内注射

口服或胃肠外给药后，只有少量的MTX通过血脑屏障进入脑脊液，给予更高剂量MTX后剂量增加。但鞘内注射MTX后有明显的通路进入体循环。

新的给药模式

目前，国内临床上MTX仍然以口服给药为主，由于口服给药方便，且MTX剂量≤15mg/周时生物利用度与皮下注射相似，因此，更新的2021年ACR指南推荐首选口服给药，但对于口服MTX不耐受或治疗不达标的RA患者可选择皮下注射。近年国际上有关MTX的应用理念有了较大变化，越来越多的研究表明，MTX皮下注射优于口服。

MTX皮下注射药动学

在一项针对健康受试者的相对生物利用度研究中，皮下注射7.5mg、15mg、22.5mg、30mg的MTX的AUC全身暴露量比相同剂量的口服MTX全身暴露量高分别高35%、49%、51%、68%。MTX皮下注射给药可以获得更快、更完全的吸收以及更高的血清水平和较低的生物利用度变异度。

MTX皮下注射药效学

第一项比较MTX口服和皮下注射治疗类风湿性关节炎的多中心RCT共纳入375例RA患者（28处关节疾病活动性评分≥4分），结果显示，治疗24周后，皮下注射组达到ACR 20和ACR 70的比例分别为78%和41%，显著高于口服组（70%和33%），而且在病程>12个月的患者中，皮下注射组达到ACR 20的患者比例（89%）亦高于口服组（63%）。对于口服MTX效果不佳的患者，转换为皮下注射后，30例中30%的患者仍能达到ACR 20。

MTX皮下注射安全性

冯艳广等人研究证明，MTX皮下注射和口服给药两组治疗12~24周后两种治疗方法都取得了显著疗效，且MTX皮下注射优于口服，在安全性方面，皮下注射胃肠道症状、肝功能异常、白细胞减少发生率明显低于口服给药。

目前国内上市的MTX剂型只有粉针剂、注射液、片剂，说明书明确的使用方法有静脉注射、肌内注射、鞘内注射、口服等，而国外有单剂量包装的一次性给药注射剂，仅用于皮下注射。国内现有的粉针剂用于皮下注射属于超药品说明书用药，希望后续国内企业能够生产皮下注射的剂型。

作者：李萍

来源：昆华药师

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