肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）的常见并发症，严重影响患者的生活质量，与CKD进展、不良心血管事件以及全因死亡风险增加等密切相关。除了充分透析和合理营养这些必要的治疗措施外，目前肾性贫血主要治疗药物包括红细胞生成刺激剂（ESAs）、铁剂、低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）等，其中ESAs是治疗肾性贫血的关键药物。重组人促红细胞生成素（rHuEPO）是目前我国临床上最常用的ESAs，在肾性贫血治疗中的疗效和安全性均已得到临床公认。

相较于短效 rHuEPO，长效 ESAs 的半衰期长，可有效降低注射频次，减少医护人员工作量并提升患者治疗依从性，成为改善肾性贫血治疗的重要方向。近年来，包括达依泊汀α、甲氧基聚乙二醇红细胞生成素β、促红细胞生成素模拟肽（EMP）在内的长效ESAs相继问世，先后在我国完成Ⅲ期临床试验，并部分在国内获批上市，为肾性贫血治疗提供了新的选择。透析预后与实践模式研究（DOPPS）等对各国 ESAs 的应用比例进行了分析，结果显示欧美及日本等国家，长效ESAs的使用比例已超过50%，而我国则以短效ESAs为主。鉴于长效ESAs在国内应用尚不广泛，临床经验相对不足，为指导临床医师规范应用长效 ESAs治疗肾性贫血，特制订本专家共识。

ESAs根据其分子结构主要分为rHuEPO和化学合成的EPO模拟肽。长效ESAs药物的设计策略主要包含两个方面：①通过增加糖基化位点或链接Fc融合蛋白片段等分子生物学修饰方法；②连接聚乙二醇链等化学修饰方法。结合药物在中国获批情况，主要介绍以下3种长效ESAs：

（1）治疗对象

①推荐长效ESAs用于治疗非透析依赖CKD患者合并的肾性贫血（1A）。

②推荐长效ESAs用于治疗透析依赖CKD患者合并的肾性贫血（1A）；

③建议对于短效ESAs低反应的肾性贫血患者，可使用长效ESAs进行治疗（2C）。

（2）治疗时机及靶目标

①推荐长效 ESAs 治疗肾性贫血的起始治疗时机为Hb<100 g/L（1C）。

②推荐长效ESAs治疗肾性贫血时，Hb靶目标维持≥110g/L，但不超130 g/L（1A）。

（3）治疗方案

①根据CKD患者治疗前Hb水平和临床情况决定长效ESAs的起始治疗剂量（1D）。

②推荐对于ESAs初治的患者，达依泊汀α的起始剂量可给予固定剂量（20 µg）或根据体重计算（0.45 µg /kg），1次/周，皮下或静脉注射；CERA的起始剂量为0.6 µg/kg，1次/2周，皮下或静脉注射；培莫沙肽的起始剂量为0.04 mg/kg，1次/4周，皮下注射（1A）。

③推荐对于正在使用短效ESAs治疗的患者，可根据目前短效ESAs的使用量按比例直接转换为长效ESAs（1A）。

④建议根据长效ESAs初始治疗期间Hb水平的上升速度以及维持治疗期间Hb水平的稳定性进行个体化剂量调整，将Hb水平维持于110～120 g/L，Hb的增长速度控制在每4周10～20 g/L以内（2D）。

（4）给药方式

达依泊汀α和CERA静脉给药与皮下注射的生物利用度及疗效均相当。因此，临床上可根据患者的意愿和临床情况自由选择达依泊汀α和CERA的给药方式。而对于培莫沙肽，鉴于其自身药物性质，只能选择皮下注射。

（5）治疗过程中铁代谢指标的监测与铁剂的使用

①推荐在使用长效ESAs治疗前和治疗期间，定期检测SF、TSAT等铁代谢相关指标，至少每月检测1次，而对于贫血维持治疗阶段或Hb较为稳定的患者，至少每3个月检测1次（1C）； 

②在长效 ESAs 治疗期间，应维持 SF 200～500 µg/L，TSAT 20%～50%（2B）。

（6）长效ESAs不良反应及处理

建议使用长效ESAs期间，应观察患者是否出现过敏、高血压、血栓栓塞及PRCA等不良反应，一经发现应予以积极治疗（1，未分级）。

（7）长效ESAs在特殊人群中的应用

在儿童、老年人群、肝功能不全、肾移植术后、癌症等特殊人群肾性贫血的治疗中，可考虑使用长效ESAs （2B）。

本共识主要对目前已问世的长效ESAs药效学特点和国内外临床研究现状进行总结，在进行系统文献分析的基础上，凝聚众多专家共识，对此类药物临床应用提出指导意见，包括探讨最佳治疗剂量和剂量调整策略等，对临床棘手的肿瘤患者合并贫血以及PRCA等也给出了相应的参考意见。同时共识对心血管安全性的远期影响也给出了客观的描述。

参照目前国内及国外的临床研究数据，《共识》对长效ESAs的剂量选择和调整给出了相应的参考意见，如下。

（1）起始剂量选择

①对于ESAs初治的肾性贫血患者，起始给药剂量、频率及给药方式见表1。

表1长效ESAs初治肾性贫血患者的起始治疗剂量、给药频率及给药方式

② 对于从短效ESAs转换到长效ESAs治疗的肾性贫血患者，起始剂量可根据转换前短效ESAs的使用剂量按照表2进行转换。

表2肾性贫血患者治疗由短效ESAs转换为长效ESAs的起始剂量

③ 对于短效ESAs低反应肾性贫血患者的治疗，目前尚缺乏相关研究，建议可按照表2进行转换。

（2）剂量调整优化策略

大型队列研究已充分证实 Hb上升速度过快和（或）水平过高均与CKD患者的不良预后密切相关，因此，在ESAs使用期间需密切监测Hb水平。建议每1～2周监测1次Hb，直至趋于稳定，随后每4周监测1次。目前缺乏专门针对长效ESAs剂量调整的研究，建议根据长效ESAs初始治疗期间Hb浓度的上升速度以及维持治疗期间Hb浓度的稳定性进行个体化剂量调整，将Hb的水平维持于110～120 g/L，Hb的增长速度控制在每4周10～20 g/L以内，长效 ESAs 剂量调整的最小间隔不应小于4周。

（3）肿瘤患者用药

使用ESAs具有潜在的促进肿瘤生长、增加恶性肿瘤患者血栓栓塞发生的风险，这可能与肿瘤细胞和血管内皮细胞表达EPO受体有关。两项荟萃分析先后证实，在接受化疗的肿瘤患者中，达依泊汀α能够有效提升Hb水平、降低输血次数且在治疗期间未发现其他不良事件。此外，近期一项在接受化疗的非小细胞肺癌患者中开展的Ⅲ期临床研究发现，与安慰剂相比，达依泊汀α能够有效降低患者的输血次数以及Hb≤80 g/L的发生风险，且总生存期、无进展生存期以及严重不良事件的发生率在两组间差异无统计学意义。

（4）抗EPO抗体介导的PRCA

PRCA是ESAs治疗期间出现的一种罕见而严重的并发症，是由于ESAs治疗刺激机体产生抗EPO抗体，进而与内源性EPO发生交叉反应所致。目前报道的大多数PRCA病例主要发生在依泊汀α皮下注射的患者。与达依泊汀α不同，CERA和培莫沙肽因其结构上连接有聚乙二醇化链，进而增加了其稳定性并降低了免疫原性，因此PRCA的发生较为少见，但在临床应用中仍需谨慎观察。

（5）心血管安全性

一项多中心、随机、开放标签、非劣效性临床研究中，对2818例CKD患者进行中位随访3.4年后发现，与短效ESAs相比，CERA不会增加主要以透析患者为代表的大型CKD人群的不良心血管事件和全因死亡风险。这一结果与既往的荟萃分析结论相一致，提示不同类型ESAs对全因死亡和心血管事件等硬终点的影响无显著性差异。当然，也有部分研究结果显示，与使用短效ESAs的患者相比，使用长效ESAs的患者其全因死亡的风险增加。总之，现有证据不足以确定哪类ESAs在心血管获益方面更具有优势，仍需大样本前瞻性队列研究和干预性临床研究来进行评价。

总结

长效ESAs由于具有不劣于短效ESAs的临床疗效，延长肾性贫血患者的用药间隔时间，避免患者频繁往返于医院所带来的不便，减轻频繁注射带来的痛苦和护理人员的工作量，更好地提升患者治疗的依从性和生活质量，因此，长效ESAs在肾性贫血治疗中具有潜在独特的优势。本共识的发表将为今后更好应用此类药物治疗肾性贫血提供指导。

总体来说，国内对长效ESAs应用经验尚不多，今后应注意中国患者大规模真实世界研究，进一步对该类药物疗效和临床安全性进行评价，此外，还可以探讨长效ESAs类药物在特殊人群中的疗效的研究。为提高肾性贫血患者治疗水平，改善远期预后提供更多手段。

东南大学附属中大医院

刘必成教授

东南大学医学院院院长，东南大学肾脏病研究所所长，东南大学首席二级教授，主任医师，博士生导师。

中华肾脏病学会副主任委员，中国生物医学工程学会人工器官分会主任委员，中国肾脏生理学会副主任委员，国际肾病学会Fellowship委员会委员，中国研究型医院学会肾脏病分会副主任委员等。

享受国务院政府特殊津贴，国家卫计委突出贡献中青年专家，“国之名医”，江苏省突出医学成就奖获得者，江苏省首批卫生领军人才，ISN Fellow, 国际科学与工程学会Fellow。

发表论文600多篇，其中SCI收录论文260多篇，获国家科技进步二等奖1项，教育部自然科学一等奖等省部级科技成果一等奖4项，二等奖3项，其他成果奖11项，申请国家发明专利12项，授权专利7项，入选Elsevier全球高被引科学家和全球顶尖临床科学家。

主要研究领域：从事肾脏病临床和研究38年，擅长疑难肾脏病、急慢性肾衰诊治，学术主攻方向为肾脏纤维化机制及临床转化研究。