替奈普酶（Tenecteplase，TNK）是一种经对阿替普酶上3个位点的修饰得到的具有高纤维蛋白特异性和强纤溶酶原激活抑制剂抵抗的组织型纤溶酶原激活剂。因其具有更长的血浆半衰期，使用时只需一针bolus静脉注射，相比传统的阿替普酶更加便捷，收到业界的广泛关注。自2005年起^[1]，替奈普酶在脑梗适应证的探索已然启动。在一系列剂量探索的临床Ⅱb期研究中^[2-4]，研究者们发现0.25 mg/kg的TNK较其他剂量具有更佳的功能预后和更低的出血转化风险。2022年ESOC公布的AcT研究^[5]首次证明了窗内溶栓使用0.25 mg/kg TNK相较于标准0.9 mg/kg阿替普酶的非劣效性，为4.5小时静脉溶栓窗内使用TNK提供了强有力的证据。事实上，在本次ISC会议的公众投票中，36%的参与者已经开始使用TNK静脉溶栓，37%的参会者正在考虑切换。

但应当注意以上研究都是在以白人为主的西方国家进行，尚不能直接推论到被认为具有更高的溶栓后出血转化风险^[6]的亚洲人上。来自中国天坛医院的研究团队于2018年起开始开展TRACE系列研究对我国本土自主研发的TNK——rhTNK-tPA在亚洲人群的脑梗适应证进行探索。该系列第一步研究，TRACE-I于2022年发表，该Ⅱ期临床研究^[7]提示和高加索人群合适的TNK剂量类似，对发病3小时内的中国急性脑梗患者来说，0.25 mg/kg的rhTNK-tPA具有较好耐受性，且和0.9 mg/kg阿替普酶有相似的安全性。

2023年2月9日，来自中国首都医科大学附属北京天坛医院的李姝雅博士在ISC大会上公布了TRACE-Ⅱ（Tenecteplase Reperfusion therapy in Acute ischaemic Cerebrovascular Events-2）研究结果，研究论文也同步于Lancet杂志在线发表^[8]。

TRACE-Ⅱ由首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授牵头，全国53家中心参与，是一项前瞻性、开放标签、终点盲法、非劣效设计的随机对照Ⅲ期临床试验。该研究旨在评估对于4.5小时发病符合溶栓适应证且不考虑行血管内治疗的脑梗患者，0.25 mg/kg rhTNK-tPA是否非劣效于0.9 mg/kg的阿替普酶。

研究的纳入标准：

安全性结局：

基于既往TRACE-I的结果^[7]，研究假设rhTNK-tPA组相较传统rtPA组获得良好功能预后（90天mRS 0~1）的绝对风险比为1.07（63.64% vs 59.32%）。设定检验效能85%，单侧Alpha 0.025，预计失访率10%，研究计划按照1:1分组各纳入样本量715人。阿替普酶随机对照试验Meta分析^[9]的结果显示相较安慰剂组，阿替普酶获得良好功能预后的风险比为1.24（95%CI 1.14~1.36）。本研究在此基础上，界定rhTNK-tPA非劣性应至少大于阿替普酶的保守疗效估计的50%，即当本研究RR的95%可信区间下限大于exp(–1[(Log[1.14])/2])=0.937时即认为rhTNK-tPA非劣效于阿替普酶（此时对应3.74%绝对风险差异）。

在2021年6月至2022年5月期间，研究共纳入1430名患者，分别由716名、714名患者随机至rhTNK-tPA和rtPA组。其中2组中分别有6名和7名患者没有按照分组用药方案进行治疗，最终rhTNK-tPA组710人、rtPA组707人纳入改良意向性治疗（m-ITT）分析。

两组患者的年龄中位数65~67岁，NIHSS评分中位数7分，发病到静脉溶栓时间中位数约3个小时。有3%~4%的患者在入组后接受了血管内治疗。

在发病后90天，rhTNK-tPA组和rtPA组分别有62%和58%达到了主要终点（良好功能预后mRS 0~1分），风险比值为1.07（95% CI 0.96~1.16）。其可信区间下限0.96大于非劣效性界值0.937，提示rhTNK-tPA非劣效于rtPA同时也不优效于rtPA。在包括90天mRS分析等终点的次要疗效结局上，两组也具有相似的数值。各个亚组间也没有明显差异。使用符合方案分析集（PP）亦得到类似的结果。 

就安全性结局而言，rhTNK-tPA组和rtPA组的36小时症状性颅内出血的比例均为2%，但rhTNK-tPA组中可能存在较高的PH2型颅内出血风险（1% vs.<1%, P=0.053），尽管该差异不存在统计学意义。两组中分别有7%和5%的患者在90天内发生死亡事件。

参考文献：

[1] HALEY E C, JR., LYDEN P D, JOHNSTON K C, et al. A pilot dose-escalation safety study of tenecteplase in acute ischemic stroke [J]. Stroke, 2005, 36(3): 607-12.

[2] HUANG X, CHERIPELLI B K, LLOYD S M, et al. Alteplase versus tenecteplase for thrombolysis after ischaemic stroke (ATTEST): a phase 2, randomised, open-label, blinded endpoint study [J]. The Lancet Neurology, 2015, 14(4): 368-76.

[3] HALEY E C, JR., THOMPSON J L, GROTTA J C, et al. Phase IIB/Ⅲ trial of tenecteplase in acute ischemic stroke: results of a prematurely terminated randomized clinical trial [J]. Stroke, 2010, 41(4): 707-11.

[4] PARSONS M, SPRATT N, BIVARD A, et al. A randomized trial of tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke [J]. N Engl J Med, 2012, 366(12): 1099-107.

[5] MENON B K, BUCK B H, SINGH N, et al. Intravenous tenecteplase compared with alteplase for acute ischaemic stroke in Canada (AcT): a pragmatic, multicentre, open-label, registry-linked, randomised, controlled, non-inferiority trial [J]. The Lancet, 2022.

[6] MEHTA R H, COX M, SMITH E E, et al. Race/Ethnic differences in the risk of hemorrhagic complications among patients with ischemic stroke receiving thrombolytic therapy [J]. Stroke, 2014, 45(8): 2263-9.

[7] LI S, PAN Y, WANG Z, et al. Safety and efficacy of tenecteplase versus alteplase in patients with acute ischaemic stroke (TRACE): a multicentre, randomised, open label, blinded-endpoint (PROBE) controlled phase II study [J]. Stroke Vasc Neurol, 2022, 7(1): 47-53.

[8] WANG Y, LI S, PAN Y, et al. Tenecteplase versus alteplase in acute ischaemic cerebrovascular events (TRACE-2): a phase 3, multicentre, open-label, randomised controlled, non-inferiority trial [J]. The Lancet, 2023.

[9] EMBERSON J, LEES K R, LYDEN P, et al. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials [J]. Lancet, 2014, 384(9958): 1929-35.

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