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研究背景

dMMR/MSI-H型转移性结直肠癌一线免疫治疗疗效显著，然而在KEYNOTE 177试验中，接受帕博利珠单抗单药治疗的患者近半数在12个月内出现疾病进展。临床前及其他疾病数据表明，血管内皮生长因子（VEGF）抑制可与程序性死亡配体1（PD-L1）抑制产生协同作用。本研究假设阿替利珠单抗+mFOLFOX6+贝伐珠单抗联合应用，可能比阿替利珠单抗单药治疗更有效。

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研究方法

这项前瞻性Ⅲ期开放标签试验将一线dMMR/MSI-H型转移性结直肠癌患者按1:1:1随机分配至mFOLFOX6+贝伐珠单抗组、阿替利珠单抗单药组或阿替利珠单抗+mFOLFOX6+贝伐珠单抗组。主要终点为意向治疗人群（ITT）的无进展生存（PFS）期。KEYNOTE 177试验结果公布后，COMMIT研究的mFOLFOX6+贝伐珠单抗组于2020年6月4日修订方案后关闭。次要终点包括安全性、客观缓解率、疾病控制率、缓解持续时间和总生存期。

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研究结果

因Checkmate 8HW试验结果，患者入组于2025年3月31日暂停，同时预先计划的中期分析也在相近时间进行。从2017年11月至2025年3月，共入组102例患者（中位年龄62岁；48%为女性；BRAF V600E突变阳性占23%），其中，mFOLFOX6+贝伐珠单抗组20例，阿替利珠单抗组41例，阿替利珠单抗+mFOLFOX6+贝伐珠单抗组41例。研究达到了主要研究终点，阿替利珠单抗+mFOLFOX6+贝伐珠单抗组的中位PFS为24.5个月，显著优于阿替利珠单抗组的5.3个月，疾病进展风险显著降低56.1%[风险比（HR）=0.439，95%可信区间（CI）：0.23~0.84，P=0.0103]。两组间客观缓解率为86.1%对46.0%，12个月疾病控制率为62.9%对32.4%。

共有52例患者发生3级或以上不良事件（阿替利珠单抗单药组：18例；阿替利珠单抗+mFOLFOX6+贝伐珠单抗组：34例）。共发生6例5级不良事件（2例无关，2例不太可能相关，2例可能相关），其中1例发生在阿替利珠单抗单药组（死因不明/疾病进展），5例发生在联合治疗组（2例死因不明，1例疾病进展，1例肝出血，1例心搏骤停）。其他终点分析正在进行中，后续将予以报告。

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研究结论

在dMMR/MSI-H型转移性结直肠癌一线治疗中，阿替利珠单抗+mFOLFOX6+贝伐珠单抗治疗较阿替利珠单抗单药治疗可显著延长PFS期。

KEYNOTE 177试验确立了免疫治疗在dMMR/MSI-H型转移性结直肠癌患者中的地位，但单免治疗的疗效仍存在一定局限性。CheckMate 8HW研究确立了双免治疗相较于单免治疗在合适人群中的优效性，COMMIT研究则探索了免疫治疗联合传统化疗及靶向治疗与单免治疗的疗效对比。

COMMIT研究是一项前瞻性、三臂、开放标签的Ⅲ期临床试验。该研究在设计上对包括BRAF V600E突变状态、肝外转移情况及既往辅助化疗史在内的因素实施了前瞻性分层随机化。这一设计增强了组间的均衡性，提高了研究结果的可靠度，并为后续的亚组分析奠定了基础，有助于识别更可能从联合治疗中获益的特定人群。

该研究结果显示，在dMMR/MSI-H型转移性结直肠癌一线治疗中，阿替利珠单抗+mFOLFOX6+贝伐珠单抗治疗较阿替利珠单抗单药治疗展现出显著的疗效优势，符合“治疗叠加”策略的基本预期。靶向治疗和化疗可能通过诱导免疫原性细胞死亡、调节肿瘤微环境等方式，与免疫检查点抑制剂产生协同或相加作用。然而，联合方案伴随更高的3~5级不良事件发生率（82.9%对43.9%），提示在追求疗效最大化的同时，需要审慎管理毒性风险，并强调精准筛选优势人群的必要性。

研究也带来两点主要思考。首先，对照组选用的是PD-L1抑制剂。而基于现有共识及KEYNOTE 177、CheckMate 8HW等关键研究的数据提示，在dMMR/MSI-H型肠癌中，程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂的单药疗效可能优于PD-L1抑制剂。本研究PD-L1抑制剂单药组的中位PFS期为5.3个月，低于PD-1抑制剂单药通常超过10个月的数据。这一差异使得联合治疗方案所显示的生存获益需要审慎评估。其次，目前的总生存期数据未显示显著改善，可能与单免治疗的患者进展后仍有接受其他联合治疗方案的机会有关。

总体而言，该研究可被视为一项重要的概念验证。其证明了单免联合靶向及化疗在PFS方面显著优于单免治疗，为特定临床情境下的治疗决策提供了依据。尤其值得关注的是，这一联合方案中所用的化疗及靶向药物临床应用广泛、可及性高，临床医生对其不良反应管理经验丰富，有利于方案的快速临床转化。这为肿瘤负荷大或预估单免治疗疗效可能欠佳的患者提供了有力的治疗选择。

目前，在dMMR/MSI-H型肠癌领域，免疫治疗已取得里程碑式进展，疗效达到较高水平。COMMIT研究提示，通过联合治疗有望将疗效推向新高度。未来的研究方向应致力于精准识别真正需要强化联合治疗的患者亚群，避免过度治疗，并探索更佳的联合模式。

与此同时，该研究也映衬出错配修复完整/微卫星稳定（pMMR/MSS）型肠癌免疫治疗的困境。此类“冷肿瘤”对当前免疫联合化疗策略普遍不敏感。突破之道在于更深入地解析其独特的免疫抑制微环境，未来可能致力于两方面探索，一是利用生物标志物精细筛选潜在的获益人群；二是从根本上开发能够逆转免疫抑制状态的新型药物或组合方案。相信曙光就在不久的将来。

审阅丨中山大学附属第六医院  邓艳红

整理丨中国医学论坛报  桂晶晶

邓艳红

教授、主任医师、博士生导师，博士后合作导师

中山大学附属第六医院院长助理，肿瘤中心主任，临床研究中心主任。留学美国西雅图Fred Hutchinson/华盛顿大学癌症研究中心。主持开展的FOWARC研究2次获得ASCO口头报告，并在J Clin Oncol、JAMA、Lancet Oncology等高水平学术期刊发表论文80余篇，主持多项国家重点研发计划课题、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等。广东省特支计划青年拔尖人才，广东省医学杰出青年人才，2016年国家科技进步奖二等奖（第五），2018年广东省科技进步奖一等奖（第四），2020教育部科技进步奖一等奖（第三），第六届中国女医师协会五洲女子科技奖等。

主要学术任职：

中国结直肠癌诊疗规范（国家卫生健康委）专家组成员

中国老年医学会肿瘤分会副会长

中国南方临床研究协会（CSWOG）结直肠癌专业委员会副主委

中国抗癌协会整合肿瘤学专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专业委员会常委

中国医师协会结直肠肿瘤分会青年委员会副主委

广东省医学会肿瘤学分会常委

广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主任委员