DOI：10.3969/j.issn.1006-298X.2025.05.010

[作者单位] 东部战区总医院内分泌科(南京,210016)(邵加庆:主任医师、教授、博士生导师,现任中华医学会内分泌学分会委员、江苏省医学会内分泌学分会候任主任委员)

关键词 肠道菌群 高尿酸血症 痛风 尿酸代谢

高尿酸血症(HUA)已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病,但临床上HUA及痛风的诊疗达标现状不容乐观,亟需新技术新手段助力基础研究与临床实践。

肠道菌群直接参与了嘌呤代谢和尿酸的生成,在HUA和痛风的发生发展中起着主导作用。近年来系列研究揭示了肠道菌群通过产生短链脂肪酸(SCFA),促进肾脏和肠道排泄尿酸,并发挥抗炎作用影响痛风的炎症进程。随着宏基因组学、代谢组学的发展,逐渐认识到肠道菌群不仅是嘌呤代谢的“第二场所”,更是调节尿酸稳态的“隐形器官”,在HUA及痛风的防控中发挥了举足轻重的作用,已成为疾病的研究新热点和治疗新靶点。

肠道菌群失调与HUA的因果关系

肠道菌群的组成变化及时序特征 多项基础及临床研究证实,痛风及HUA患者的肠道菌群结构发生了显著改变,在门的水平,与健康人相比痛风患者厚壁菌门减少,拟杆菌门、变形菌门、梭杆菌门增多。同时与无症状HUA患者相比,痛风患者表现出较低的厚壁菌与拟杆菌门比值(F/B)和较高的变形菌与拟杆菌门比值(P/B),而F/B对维持正常肠道内稳态具有重要影响。在属的水平,痛风患者肠道菌群变化主要是生理性菌群(如双歧杆菌、乳酸杆菌等)、产丁酸菌(如粪杆菌属, 粪球菌属等)减少,以及变形菌属、拟杆菌属、肠杆菌属等条件致病菌增多。一项孟德尔随机化研究发现,低水平瘤胃球菌属和高水平梭菌属与HUA的风险有关,对HUA具有预测诊断价值。我们团队近年来的研究证实,与健康人群相比,HUA患者的粪杆菌属、粪球菌属、肠球菌属明显减少。其中痛风患者的粪杆菌属、拟杆菌属和瘤胃球菌属丰度显著低于无症状HUA患者,且急性痛风患者较间歇期痛风患者拟杆菌属和毛螺菌属的比例降低,同时相关性分析发现血尿酸水平与粪球菌属的菌群丰度呈负相关。我们发现HUA及痛风发作期、缓解期的不同阶段,菌群的丰度和多样性发生显著变化,表现为不同的时序特征,这种“菌群预警”现象为痛风的预测提供了新思路。

肠道菌群调控尿酸代谢的分子机制 肠道菌群调控尿酸稳态的机制呈现多维性特征,存在多个层面的“菌群-宿主”互作效应。肠道内尿酸浓度升高通过影响局部pH值抑制pH敏感性菌群(如部分乳酸杆菌、双歧杆菌)定植,或直接刺激肠上皮细胞,诱发局部炎症反应,改变肠道表面微生态环境,同时破坏肠上皮细胞间紧密连接蛋白(如occludin, claudins, ZO-1),增加肠道通透性,导致菌群移位和生态失衡。HUA不仅改变肠道菌群结构和功能,同时也受肠道菌群影响,形成复杂的双向互作和恶性循环。 首先,其最直接的途径是参与嘌呤代谢。人类进化中尿酸酶基因失活,无法降解尿酸为尿囊素,因此易患HUA和痛风。研究发现肠道内存在一种嘌呤降解菌(PDB),其携带功能性的尿酸酶基因簇,可将尿酸代谢为黄嘌呤、SCFA及乳酸等产物,最终随粪便排出,从而直接降低尿酸水平。在抗生素清除肠道菌群(尤其覆盖厌氧菌)或无菌小鼠模型中,血尿酸水平迅速升高。

其次,肠道菌群可通过调节尿酸转运蛋白表达影响排泄效率。 例如,嗜黏阿克曼氏菌可调控肠道三磷酸腺苷结合和转运蛋白G亚家族成员2(ABCG2)及肾脏中关键尿酸转运蛋白[ABCG2、尿酸盐重吸收转运体1(URAT1)、葡萄糖转运蛋白9(GLUT9)]的表达。不显著毛螺菌衍生的马尿酸可通过激活ABCG2促进肠道尿酸排泄,缓解HUA。此外, 细菌代谢产物(如丁酸盐)不仅发挥“物理性”排泄作用,还通过修复肠上皮屏障、稳定肠道免疫黏膜功能,并特异性诱导肠上皮细胞ABCG2表达上调,增强尿酸排泄。

胆汁酸谱分析显示,HUA患者常见胆汁酸比例异常升高,肠道菌群中产生胆汁盐水解酶(BSH)的细菌(如乳酸杆菌和双歧杆菌)丰度显著降低,导致BSH活性下降,结合胆汁酸比例升高,而游离胆汁酸(如脱氧胆酸)比例降低。游离胆汁酸减少可减弱其对法尼醇X受体(FXR)/G蛋白偶联胆汁酸受体5(TGR5)信号通路的激活,减少对URAT1的抑制,影响ABCG2表达,进而减少尿酸排泄。BSH菌群减少亦能加剧肠道菌群失调,促进条件致病菌(如拟杆菌属)增殖,增加脂多糖(LPS)释放,激活Toll样受体4/核因子κB炎症通路,升高血尿酸。然而,目前未见通过膳食补充胆汁酸或其前体(如牛磺胆酸、脱氧胆酸)调节尿酸代谢的研究报道,深入探究胆汁酸前体(如牛磺胆酸)的膳食干预效果,开发靶向BSH菌群的益生菌疗法,或可成为痛风及HUA的潜在辅助治疗策略。

肠道菌群失调亦显著加剧痛风的免疫炎症反应。 菌群失调(如肠杆菌科、粪肠球菌增多)可破坏肠上皮紧密连接,增加肠道通透性,导致LPS等易位进入循环系统。LPS一方面激活黄嘌呤氧化酶(XOD)活性,促进尿酸合成;另一方面激活固有免疫系统(如NLRP3炎症小体),驱动白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α 等促炎细胞因子的过度释放。由此形成的慢性低度炎症状态不仅直接诱发和加重痛风性关节炎,还促进尿酸生成,形成“HUA-肠道菌群失调-炎症加重-尿酸生成增加”的恶性循环。

基于肠道菌群的精准干预策略

高嘌呤、高果糖、吸烟、饮酒等不良饮食和生活习惯不仅升高血尿酸,还会改变肠道菌群的组成和代谢功能。例如,长期高果糖可显著降低肠道微生物的多样性,厚壁菌门与拟杆菌门比值显著增加,乳杆菌等益生菌比例下降,还会导致肠道微生态失衡和LPS相关炎症。吸烟和饮酒则会直接损害肠道黏膜屏障功能,增加肠道菌群失调风险,促进炎症因子释放,加重痛风及HUA。因此,从肠道菌群角度,良好的生活方式依然是HUA和痛风防治的基石。益生菌干预(如乳杆菌属与双歧杆菌属)或益生元调控(如膳食纤维)亦可促进SCFA生成,改善氧化应激指标,重塑尿酸稳态,但其菌株特异性机制与临床安全性仍需深入验证。

粪菌移植(FMT)是将健康人粪便中肠道菌群移植到患者肠道内治疗方法,近年来在炎症性肠病和代谢相关疾病治疗中取得了显著成效。FMT能够显著改善痛风患者的肠道菌群结构,降低血尿酸,缓解关节炎症。其优势在于通过重建菌群多样性,显著降低血尿酸,改善肠道屏障完整性。但目前FMT存在短期有效、长期效果不稳定的缺陷。基因工程益生菌(如大肠杆菌 Nissle 1917)可重塑肠道菌群组成,增加产SCFA细菌(如瘤胃球菌属)丰度,从而提升SCFA水平(尤其是丁酸),丁酸通过上调黏蛋白(MUC-2/MUC-3)表达和激活GPR109A信号通路,进一步增强肠屏障功能。目前有研究证实口服工程菌CarBT4gout_1.0(XnhA和XnhB编码基因插入益生菌EcN)可在厌氧条件下直接水解黄嘌呤,减少尿酸生成,并显著缓解果蝇HUA表型,降低肾小管尿酸结晶。调控ABCG2表达或开发工程菌,或将成为痛风及HUA的全新治疗策略。

小结:肠道菌群在痛风及HUA的发生发展中扮演着重要角色,通过影响尿酸代谢、排泄及炎症反应等途径与痛风及HUA的发生发展密切相关。益生菌、益生元及FMT等措施在临床研究中已展现出一定的应用前景,然而长期疗效和安全性尚待进一步验证。未来应深入探讨肠道菌群与痛风及HUA之间的具体分子机制,开展前瞻性、随机对照的临床试验,以明确肠道菌群治疗痛风及HUA的最佳策略,探索噬菌体靶向清除致病菌FMT在难治性痛风中的应用价值,靶向肠道尿酸转运体(如ABCG2)、调控菌群-宿主互作的关键信号节点(如SCFA受体GPR43/GPR41、Toll样受体通路)以及利用工程菌进行局部治疗,通过重建“菌群-屏障-免疫”三重机制,为临床防治痛风及HUA提供更加科学、有效的手段,最终将肠道微生态评估与干预策略,系统整合进痛风及HUA的标准化诊疗路径。

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[引用本文]邵加庆、王魏. 聚焦肠道菌群破解高尿酸血症与痛风诊疗难题[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2025, 34(5): 451-452.

SHAO Jiaqing, WANG Wei. Targeting the gut microbiota to meet the challenges in the diagnosis and treatment of hyperuricemia and gout[J]. Chinese Journal of Nephrology, Dialysis & Transplantation, 2025, 34(5): 451-452.