癫痫性猝死（SUDEP）是癫痫患者早期死亡的主要原因之一，其潜在机制复杂，涉及心脏、自主神经及呼吸调控等多系统功能障碍。SCN5A基因编码电压门控钠离子通道（Nav）1.5，是心脏动作电位传导的关键蛋白。尽管SCN5A在心血管系统中的作用已被广泛研究，但其在中枢神经系统中的表达与功能尚未明确。

本课题组此前在一项基于中国社区人群癫痫患者的前瞻性队列中，发现一例与SUDEP相关的罕见SCN5A杂合突变——R1193W。本研究旨在探讨该突变是否通过影响中枢神经系统功能增加癫痫发作及潜在SUDEP风险。

首先，为明确Nav1.5在中枢神经系统中的表达特征，我们采用荧光原位杂交（FISH）技术，对小鼠脑组织中Nav1.5的区域分布进行图谱绘制。随后，利用成簇的规律间隔的短回文重复序列（CRISPR）/ CRISPR相关蛋白（Cas）9技术构建携带杂合型SCN5A R1193W突变的小鼠模型，来模拟SUDEP患者中发现的致病突变。

在行为学层面，采用戊四唑（PTZ）点燃模型，评估突变型与野生型小鼠达到全面性强直-阵挛发作（GTCS）的阈值和潜伏期，从而量化其癫痫发作的易感性；而GTCS风险的升高正是SUDEP的重要危险因素。

在电生理层面，利用全细胞膜片钳技术记录海马CA1锥体神经元的动作电位发放、自发性突触后活动，以评估突变所致的神经活动兴奋性改变。

最后，在分子机制层面，开展野生型与突变型小鼠脑组织的转录组和蛋白质组联合分析，以揭示突变引起的关键信号通路和环路功能改变。

FISH结果显示，Nav1.5不仅在基底外侧杏仁核、梨状皮层等与痫样放电传播相关的脑区中呈现高表达，也分布于多个参与自主神经和呼吸节律调控的中枢区域，如下丘脑腹内侧核、中缝核、蓝斑核、孤束核和迷走神经背侧核，这提示该钠离子通道蛋白可能同时参与癫痫发作及心血管和呼吸功能的中枢调控。

PTZ点燃模型显示，突变型小鼠达到GTCS的潜伏期较野生型显著缩短（P=0.040），Kaplan-Meier生存曲线进一步证实突变型小鼠GTCS阈值显著降低（P=0.0097），提示SCN5A R1193W突变可显著增强癫痫发作易感性。

膜片钳记录显示，突变型小鼠海马CA1神经元的兴奋性突触后电流频率升高（P=0.042），动作电位发放阈值显著超极化（P=0.0001）且频率增加（P=0.0003），均提示突变型小鼠神经元及神经网络活动的兴奋性升高。

多组学分析结果显示，野生型与突变型小鼠之间存在562个差异表达基因和148个差异表达蛋白；富集分析进一步揭示，γ-氨基丁酸（GABA）能突触相关分子[如GABAA受体α2亚基（GABRA2）]在转录与蛋白水平上同步表达下调，提示GABA能抑制性环路功能受损可能是致痫机制的重要环节。

本研究发现，SCN5A这一传统意义上与心脏电生理密切相关的基因，在中枢神经系统中亦具有重要功能。SCN5A在多个参与自主神经调控的脑区中均有表达，提示其突变可潜在影响心血管与呼吸调节能力，从而增加SUDEP风险；SCN5A R1193W突变降低癫痫发作阈值、使GTCS易感性增加，可能进一步增加SUDEP的发生风险。电生理实验及多组学分析揭示GABA能抑制性通路障碍可能加剧神经系统高度兴奋性。

上述结果拓展了对SCN5A在脑功能中的认知，揭示了其在癫痫发作与SUDEP发生中的潜在病理机制，并为识别高风险人群与个体化防治策略提供了新靶点。

本研究阐释了心脏相关钠离子通道基因SCN5A在中枢神经系统功能及SUDEP中的关键作用。我们通过构建模拟人类突变的动物模型，发现SCN5A R1193W突变不仅广泛表达于调控自主神经与呼吸节律的脑区，更直接导致癫痫发作阈值显著降低、神经元兴奋性异常增高，这从“中枢机制”角度，为理解SUDEP发病提供了证据。进一步的分子机制探究揭示，GABA能抑制性环路的功能受损是SCN5A致痫的核心环节。

这一发现不仅深化了对SUDEP复杂病因的认识，也为未来针对高风险癫痫患者的预警标志物和干预策略提供了崭新的理论依据和潜在靶点。