自新冠大流行以来至今已有3年半，虽然世界卫生组织已正式宣布结束紧急状态，但COVID-19仍然是一个重要的全球问题。此外，流感病毒、呼吸道合胞病毒、偏肺病毒、副流感病毒等常见呼吸道病毒也造成了严重的疾病负担。全球科学界和工业界积极应对新型冠状病毒感染，在新的治疗方法方面产生了众多经验和教训，为其他呼吸道病毒感染的治疗可以提供洞见和启示。

在这里，我们通过总结COVID-19治疗方法，探讨呼吸道病毒感染诊治的进展，希望对各位读者有所助益和启发。

近年来，抗病毒药物的研发逐渐受到重视。目前已经有针对流感、新冠和呼吸道合胞病毒的治疗药物。根据不同病毒复制周期，开发特异性的抗病毒药物。总体而言，病毒RNA酶抑制剂可能是开发抗病毒药物共同潜在靶点，但由于不同病毒聚合酶结构不同，无法开发广谱抗病毒药物；而核苷酸类似物可能是潜在广谱抗病毒药物的研发方向，但需要对常见呼吸道病毒均具有良好的抗病毒活性，存在较大的研发难度。

抗病毒药物主要包括小分子药物（口服和静脉）和单克隆抗体（包括恢复期血浆）。单克隆抗体分子量较大，而化学药物相对而言分子量较小。小分子药物（通常为0.1~0.6 kD）可以穿过细胞膜并结合细胞内靶点。他们通常比生物制剂更稳定，可以经口服给药。在疫情早期提出的抗病毒药物，如羟氯喹、氯喹、洛匹那韦/利托那韦和伊维菌素，由于他们的使用未显示出降低死亡率或改善临床状况的显著益处，因此不再适用于治疗。因此，本文不涉及这些药物。

以下简要介绍目前获批的抗病毒治疗药物：

瑞德西韦（remdesivir）是一种RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂，被FDA批准用于新型冠状病毒治疗。该药物适用人群为成人和≥28天的儿童。最近的荟萃分析纳入了10480例患者的数据，显示瑞德西韦在不需要吸氧或低流量氧气治疗的患者中，可显著降低28天死亡率，是目前唯一在住院人群中具有一定循证依据的药物。

奈玛特韦-利托那韦（Paxlovid），一种主蛋白酶抑制剂（奈玛特韦）以及细胞色素P450（CYP）3A4抑制剂（利托那韦）的复方药物。奈玛特韦的作用靶点是新冠病毒主要蛋白酶Mpro（也称为3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂，抑制Mpro可阻止病毒多聚蛋白裂解，从而阻止病毒复制。

我国获批的3CLpro抑制剂主要包括奈玛特韦/利托那韦组合（Paxlovid，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度COVID-19患者）和先诺特韦/利托那韦组合（用于轻中度COVID-19的成年患者）。

另一种在国际广泛使用的药物是莫诺拉韦（Molnupiravir），该药是RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，是一种广谱核苷酸类前药β-D-N4-羟基胞嘧啶（NHC），建议在发病5天内的高危人群使用。

由于莫诺拉韦的疗效相对低于瑞德西韦和奈玛特韦，因此不是首选治疗方法。另一方面，由于其抗病毒机制，在怀孕和哺乳期患者中不推荐使用，并且试验未对儿童进行评估（MOVe-OUT，PANORAMIC）。RdRp使用的NHC三磷酸盐会导致G或A碱基的插入，从而在RNA产物中引入突变。此外，NHC和复合物中的G或A之间的亲和力稳定到减少校对活性的程度，从而增加聚合酶的突变率，导致致命的病毒复制停止。由于莫诺拉韦可能影响SARS-CoV-2变体的可变性和选择率，因此正在进行对新发变异体的持续监测。

关于上述几种小分子抗病毒药物的Ⅲ期临床试验，以减少重症和死亡为主要研究终点者只有奈玛特韦的EPIC-HR研究和莫诺拉韦的MOVe-OUT研究。我国科学家持续努力，也陆续研发出针对3CL和RdRp抑制剂的小分子药物（先诺特韦、来瑞特韦、瑞米德韦等），缓解了我国抗病毒药物紧缺的窘境。但由于流行毒株的变化以及疫苗广泛接种，我国小分子抗病毒药物的研究目的和主要终点聚焦在症状持续时间和症状改善，暂无对患者住院和死亡风险的数据。

小分子药物的重要优势在于靶点保守，即使病毒不断发生逃逸，瑞德西韦和奈玛特韦等新冠小分子药物对BQ.1.1和XBB变异体也能在体外保持其中和能力。莫诺拉韦也表现出对Omicron亚系有效。

用于抗SARS-CoV-2的另一类药物是中和抗体药物。抗体在免疫应对感染方面发挥着关键作用。实验室制造的SARS-CoV-2抗体是治疗COVID-19的新兴方法。早期使用这些抗体治疗可以减少高危患者的COVID-19相关住院或死亡。他们也可以为高危个体提供有针对性的预防，以及在人群中阻断传播。

由于新的SARS-CoV-2变异株的刺突蛋白进化，mAb诱导保护的逃逸是最大的威胁。撰写本文时，Omicron变异株已经对几乎所有可用的单克隆抗体发生了逃逸。

SARS-CoV-2抗体的主要问题是与当前的小分子药物（如奈玛特韦）相比商业价值有限。虽然一些病例系列研究表明，SARS-CoV-2抗体治疗可能在免疫功能受损的COVID-19患者中有效，然而，很难进行大规模Ⅲ期试验，来验证对无法产生内源性抗体的高风险患者的疗效。这些患者包括接受抗CD20单克隆抗体或CAR-T细胞治疗的血液恶性肿瘤患者。

SARS-CoV-2抗体的另一个有前途的用途是高危患者的预防性治疗。必要条件是抗体需要延长半衰期才能发挥作用。目前，AZD3152（NCT05648110）是两个mAbs（AZD1061和AZD3152）的组合，其Ⅲ期试验目标定位为评估其COVID-19暴露预防性的安全性和有效性。

虽然新冠小分子药物有如此多的优势，但在面对新发突发传染病时，特异性开发全新的小分子抗病毒药物，需要较长周期。而单克隆抗体可以直接从康复者中高效筛选和改造，快速研发出具有高中和能力的单克隆抗体，必将在未来应对新发突发传染病方面发挥重要作用。

对重症新冠的免疫应答的了解，以及大量阴性的抗病毒药物临床试验结果，让我们充分认识到，以宿主为靶点的免疫调节药物可能是治疗重症呼吸道病毒感染的潜在方向。目前，低剂量的地塞米松（或其他激素）是重症新冠的标准治疗。但最近一项在需要氧疗的住院COVID-19患者中进行的随机试验表明，高剂量的糖皮质激素似乎是有害的，可增加28天的死亡率。COVIDICUS和COVID STEROID 2试验目前仍在入组中，期待进一步研究结果的确认。

白细胞介素抑制剂也正在研究中，作为对抗由感染引起的炎症损伤与COVID-19患者血液中升高的白细胞介素的治疗手段。目前还没有足够的证据推荐使用白细胞介素-1（IL-1）抑制剂治疗重症新冠，如重组IL-1受体激动剂Anakinra或单克隆抗体Canakinumab。

另一方面，白细胞介素6（IL-6）抑制剂的研究（RECOVERY，REMAP-CAP），如托珠单抗（Tocilizumab），在抗病毒和激素基础上使用，显示出一定的临床获益。最近一项，对危重病患者的长期影响的试验结果表明，180天死亡率显著改善。但先前进行的试验（EMPACTA和REMDACTA）结果存在不一致，仍需要进一步研究。

阻止炎症级联反应的另一种策略是使用Janus激酶（JAK）抑制剂，防止下游信号传导中涉及的蛋白质的磷酸化（JAK-STAT通路）。其中Baricitinib（JAK1和JAK2的选择性抑制剂）和Tofacitinib（JAK1和JAK3的选择性抑制剂）显示出一定获益。

虽然新冠早期曾探索α和β干扰素的有效性，但尚未发现其可有效应用于病毒性肺炎治疗的免疫增强药物。近日，TOGETHER试验对门诊发病7天内新冠患者单次皮下注射IFN-λ，与安慰剂组相比，可明显减少转重住院率（2.7%vs5.6%，HR 0.57，置信区间0.33~0.95）。

肺炎临床诊疗中发现其他具有前景的药物，包括抗炎药物（如皮质类固醇、非甾体抗炎药、大环内酯类、抑制促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子或IL-1的药物等）、免疫刺激剂（如检查点抑制剂、重组促炎性细胞因子如IFN-g等）、促消炎剂（如阿司匹林或多不饱和脂肪酸衍生的特异性促消炎介质）以及其他具有肺炎相关生理效应的药物（如他汀类、格列酮类、血管紧张素转化酶抑制剂等）。

新冠临床试验的经验提示，针对肺炎的宿主免疫调节治疗似乎很有前途，但尚无真正根据感染免疫应答来特异性开发的免疫调节药物，需要开发宿主定向新疗法。例如，正在开展的IL-33和C5a拮抗的单克隆抗体治疗重症病毒性肺炎的临床试验。

以宿主为中心的免疫调节治疗前提需要确定个体患者明确的失调环节或过程，并提供宿主相应疗法来抵消失调过程。这需要更好地对肺炎患者进行分型，目前缺乏有效的以宿主为中心的肺炎分型，这是目前重要的研究空白。

当前的肺炎分类策略通过检测到的微生物（如流感、肺炎球菌或不动杆菌）、发生肺炎的环境/场所（如社区获得性肺炎、医疗相关性肺炎或呼吸机相关性肺炎），或使用众多可用的临床评分系统之一来区分患者的肺炎严重程度。这些有助于指导抗微生物药物的使用，但他们无法用于指导应对驱动肺炎发病生物学的宿主反应。

基于血液转录组差异[可以理解为抗原呈递、Toll样受体（TLR）信号传导或B细胞发育的降低、T细胞耗竭或内毒素耐受性的增加]被认为可能用于肺炎分型的潜在指标。

总之，肺炎的分型目前处于初步或萌芽阶段，需要大量研究进行拓展，以变得更加精确和更具临床应用价值。

新冠的科研发现极大促进了我们对肺部感染的认识。肺炎是由宿主防御失调引起的，可能在感染之前就出现，并且肺炎后遗症可能出现得更晚，并波及肺外器官。

尽管微生物被认为是必要的触发因素，但重点是宿主免疫应答的生物学特征对肺炎的发展和康复至关重要。因此，如何更好地认识肺炎前期（“易感性”）、期间（“宿主反应”）和后期（“后果”）的全过程，并根据患者肺炎易感性进行内型分类，结合肺炎发生前、期间和后期衡量宿主功能变化或功能失调的规律，进而指导开发以宿主为中心的靶向预防和治疗新方法，对预防和治疗肺炎至关重要。