来源 | 生信者言

2017年12月21日，新英格兰杂志发表一篇题为：Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition 的文章。该研究评估了肿瘤突变负荷与客观缓解率之间的关系，绘制出抗PD-1或抗PD-L1治疗时27种癌症的中位肿瘤突变负荷对应的客观缓解率。

研究者通过广泛的文献搜索，确定了27个肿瘤类型/亚型可用的客观有效率数据。对于每种肿瘤类型，作者汇集了已发表的大型研究中评估客观缓解率的数据。这是指在研究中纳入至少10名患者未被以PD-L1表达水平作为标准去选择使用anti–PD-1或 anti–PD-L1 单一疗法。具体指的是仅研究与其他药物组合的抗PD1疗法的研究，以及基于PD-L1表达或其他免疫相关生物标志物选择患者的研究。在其余的研究中，只有每个抗PD1治疗的最大的研究会被纳入最终评估每种癌症类型或亚型的合并ORR。

研究者以nivolumab,BMS-936558, pembrolizumab, MK-3475, atezolizumab, MPDL3280A, durvalumab, MEDI4736, avelumab, MSB0010718C, BMS-936559, cemiplimab 和 REGN2810这些关键词检索临床实验，在已经进行了任何抗PD1治疗的3期临床研究的肿瘤类型中，也排除了招募患者数目少于40名的研究，或使用其他抗PD1抑制剂的dose-finding studis研究。

每种肿瘤类型的中位肿瘤突变负荷是从Foundation Medicine提供并经过验证的综合基因组特征分析获得。

分析表明55％的肿瘤类型的客观反应率的差异可以用肿瘤突变负荷来解释。

一些癌症亚型对治疗的反应比肿瘤突变负荷预测的更好（例如：Merkel-cell carcinoma），而另一些癌症亚型的反应比预计的更差（例如，具有错配修复能力的结肠直肠癌）。默克尔细胞癌和一些与病毒有关的其他癌症的客观有效率高于预期，这表明病毒抗原在某些肿瘤类型上的呈递可能会对抗PD-1治疗产生更高的反应率。

研究中使用的线性相关公式：客观响应率= 10.8×log（X）－0.7。其中“X”是每兆碱基DNA编码体细胞突变的数目，用于对某些尚未探索抗PD-1治疗的肿瘤类型的客观响应率进行假设。

例如，研究者预计皮肤基底细胞癌的临床客观有效率为40.1％，肺肉瘤样病变为20.6％，对应的中位肿瘤突变负荷分别为47.3和7.2。

研究者预计其他几种癌症（如毛细胞星形细胞瘤 pilocytic astrocytoma 和小肠类癌 small-intestine carcinoid）的客观缓解率较低（<5％）。

当然，本分析存在局限性，例如测序的肿瘤标本可能与评估临床反应的标本不同；另外，许多不同的因素都对免疫检查点抑制剂的临床反应有影响，但是这项发现仅强调了肿瘤突变负荷与多种癌症抗PD-1疗法活性之间的关系。

文章的参考文献：

1. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQM, et al. Safety and activity of anti–PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012;366:2455-65.

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3. Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair defi- ciency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 2017;357:409-13.
4. Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med 2017;9:34.

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