李小英 教授

主任医师，博士研究生导师

复旦大学附属中山医院内分泌科主任

中华医学会糖尿病学分会副主任委员，上海市医学会糖尿病学专科分会主委，代谢分子医学教育部重点实验室副主任，中国生物化学与细胞生物学会理事。《Endocrine Reviews》、《Journal of Diabetes》杂志副主编，《Diabetes》、《中华内分泌代谢杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》编委。1983年毕业于衡阳医学院，获学士学位；1987年毕业于第三军医大学，获硕士学位；1996年毕业于上海第二医科大学，获博士学位。1998-2003年先后在美国Baylor医学院、加拿大McGill大学和UBC大学做博士后研究。主要从事代谢性疾病发病机制研究，擅长性发育障碍临床诊治。承担科技部十三五国家重点研发计划慢病防控项目，国家自然科学基金重点项目、国际合作重点项目等10余项。在Cell Metabolism，PNAS, JAMA Internal Medicine, JCI, Nature Communications, Gut, Diabetes, JCEM, Gastroenterology, Development，Journal of Hepatology 等杂志发表论文98篇，撰写专著3部。

李小英教授介绍，作为第一个被用于治疗糖尿病的药物，胰岛素是临床血糖管理非常重要的手段。根据我国最新版指南，对于1种以上口服降糖药治疗不达标的2型糖尿病患者（HbA_1c≥7%）即可起始注射治疗。此时，2型糖尿病患者自身的胰岛β细胞功能相对尚可，并非胰岛素绝对缺乏，给予患者胰岛素补充治疗，即可满足机体维持血糖水平的需求。

李小英教授强调，科学起始胰岛素的治疗对2型糖尿病患者口服降糖药治疗无法达标的患者至关重要。在临床中，基础胰岛素和预混胰岛素均为起始胰岛素的选择，但李小英教授认为基础胰岛素可作为起始胰岛素治疗的优先选择，原因主要有如下两点。第一，以基础胰岛素起始，剂量无须太大，且注射次数少。在我国，基础胰岛素起始治疗的剂量一般为0.1～0.2 U/kg^-1·d^-1，每天注射一次即可实现较理想的血糖控制，操作更易掌握，而预混胰岛素的注射次数通常是2~3次。第二，基础胰岛素的低血糖风险低于预混胰岛素，这已是明确的结论。

对于我国基础胰岛素起始治疗的现状，李小英教授指出尚存在一些问题，首先要提及的即是基础胰岛素治疗的起始时机偏晚。2013年，纪立农教授牵头开展的ORBIT研究发现，中国2型糖尿病患者起始胰岛素治疗时的平均HbA_1c水平为9.6%，远高于中国2型糖尿病防治指南推荐胰岛素启动时机——HbA_1c水平在7%以上的口服药物不达标患者。

其次是基础胰岛素的剂量问题。李小英教授介绍，同样是ORBIT研究表明，我国基础胰岛素起始治疗剂量不足，在整体治疗过程中剂量增加不到位，显著影响了基础胰岛素的降糖疗效。ORBIT研究显示，中国糖尿病患者胰岛素起始剂量偏低，为0.18 U/kg^-1·d^-1，且在起始基础胰岛素治疗后，约40%患者在过去3个月内未进行胰岛素剂量调整，在第6个月随访时，基础胰岛素剂量仅0.21 U/kg^-1·d^-1，经治6个月后对胰岛素剂量仅上调0.03 U/kg^-1·d^-1。

李小英教授指出，胰岛素的降糖疗效毋庸置疑，但在我国临床中存在的基础胰岛素起始治疗剂量不足、剂量调整不积极，说明我国在2型糖尿病治疗中存在“惰性”，这也成为了起始基础胰岛素治疗后血糖仍不能达标的原因之一。此外，李小英教授还表示，对于基础胰岛素的剂量调整不到位，还有一个重要的原因，即是临床医生及患者担心低血糖的发生。事实上，临床实践表明，德谷胰岛素等基础胰岛素的低血糖发生率非常低。据统计，基础胰岛素治疗患者的低血糖年发生次数约2次，且为非严重性低血糖。值得指出的是，在ORBIT研究中发现起始剂量增加0.1 U/kg^-1·d^-1与0.2 U/kg^-1·d^-1作为起始剂量相比，患者低血糖的风险并没有增加。

除以上问题外，李小英教授还特别提到了临床对于使用基础胰岛素等胰岛素治疗的误区，即认为一旦接受胰岛素治疗后，需终身应用这一类药物治疗。但事实是，对于口服降糖药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，及时起始基础胰岛素治疗，经过规范的阶段性治疗血糖控制达标后，胰岛素可逐渐减量，甚至停用。但是随着患者病程时间达到10~20年，胰岛β细胞功能出现严重缺陷时，胰岛素可能需要终身使用。因此，建议口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者更早起始基础胰岛素治疗，如两药联合治疗不达标时即起始，这样可帮助患者尽快降糖达标，缓解胰岛β细胞的糖毒性。

正是由于目前我国基础胰岛素治疗存在诸多问题，目前有必要从临床专家层面，给予临床医生以实用性强、易于掌握的、规范化的使用基础胰岛素的指导建议，推动临床实践中更科学的使用基础胰岛素，提高患者血糖达标率，降低或延缓患者远期并发症。李小英教授介绍，在本版《指导建议》中，对于基础胰岛素临床应用的常见问题进行了详细阐述，针对性更强，更加通俗易懂。

在本次指导建议中，新增了德谷胰岛素的相关内容，包括其独特的延长作用机制及疗效与安全方面的数据。研究显示，相比餐时胰岛素注射后会形成明显的胰岛素峰，德谷胰岛素的降糖作用平稳，趋于无峰，多次给药3～5个半衰期即可达稳态，维持稳定的基础胰岛素水平，在控制空腹血糖、糖化血红蛋白的同时，降低了低血糖风险。如DEVOTE研究^[1]显示，甘精胰岛素和德谷胰岛素治疗24个月，患者的HbA_1c自基线的降幅相当（－0.84%和－0.86%），但德谷胰岛素组的平均空腹血糖（FPG）水平显著低于甘精胰岛素组，FPG的降幅显著升高。而在低血糖方面，研究表明，与其他长效胰岛素类似物相比，接受德谷胰岛素长期治疗可持续维持2型糖尿病患者的血糖控制，降低夜间低血糖及严重低血糖事件的风险^[2-3]。真实世界研究也证实，使用德谷胰岛素，患者的总体低血糖和夜间低血糖风险较甘精胰岛素300 U/ml显著降低^[4]。

对于起始基础胰岛素治疗的时机、剂量及后续的剂量调整，《指导建议》中给予了明确推荐。对于使用口服药物联合基础胰岛素治疗，基础胰岛素起始剂量可为0.1~0.2 U/kg^-1·d^-1；肥胖患者或HbA_1c>8.0%时，可考虑0.2~0.3 U/kg^-1·d^-1起始。随后进行个体化剂量调整。胰岛素剂量应根据个体化血糖控制目标进行调整，医生也可指导患者进行简便易行的自我胰岛素剂量调整，通常每3天调整一次直至空腹血糖（FPG）达标，但需注意的是调整频率和调整的剂量均需遵循个体化原则。

表1  基础胰岛素剂量调整方案

综上所述，李小英教授认为起始胰岛素治疗的时机要早，且基础胰岛素为起始胰岛素治疗的优先选择，规范合理应用这一治疗手段，可帮助患者快速实现血糖达标，缓解糖毒性。针对目前基础胰岛素临床应用中存在的问题，《指导建议》给予了针对性较强的建议，希望通过这一份指导文件，能够使临床医生对基础胰岛素合理应用有更加透彻理解，实现基础胰岛素的使用自由，为患者带来更好的血糖管理。

参考文献：

1.Marso SP, Mc Guire DK, Zinman B, et al. Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med, 2017, 377(8): 723-732. DOI:10.1056/NEJMoa1615692.

2.Thuillier P, Alavi Z, Kerlan V. Long-term safety and efficacy of insulin degludec in the management of type 2 diabetes[J]. Diabetes Metab Syndr Obes, 2015, 8: 483-493. DOI:10.2147/DMSO.S54953.

3.Siegmund T, Tentolouris N, Knudsen ST, et al. A European, multicentre, retrospective, non-interventional study (EU-TREAT) of the effectiveness of insulin degludec after switching basal insulin in a population with type 1 or type 2 diabetes[J]. Diabetes Obes Metab, 2018, 20(3): 689-697. DOI:10.1111/dom.13149.

4.Tibaldi J, Hadley-Brown M, Liebl A, et al. A comparative effectiveness study of degludec and insulin glargine 300 U/mL in insulin-naïve patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Obes Metab, 2019, 21(4): 1001-1009. DOI:10.1111/dom.13616.