在谈及PD-1/PD-L1单抗的耐药现象之前，首先分清楚什么是免疫耐药？如果患者用药之后效果很好，停药之后复发，但是再用PD-1抗体还是会有效。这类复发患者，并不是真正的耐药。陈列平教授将抗PD-1治疗耐药分为以下3类：

1. 靶点缺失性耐药（“Targeting-Missing” Resistance）：这些肿瘤不表达PD-L1，或者有PD-L1但没有T淋巴细胞（缺乏PD-1），因此属于靶子缺失型。这种肿瘤对PD-1/PD-L1抗体治疗不可能有效果。明显有其他逃逸机制在起作用。 

2. 原发耐药（Primary Resistance）：这一类患者是指肿瘤微环境中有PD-L1，也有T细胞，但患者对PD-1/PD-L1抗体治疗没有反应。 这样的情况比较少见。

3. 继发耐药（Acquied Resistance）：这类患者TME中PD-L1+/TIL，对治疗一开始有反应，但在治疗过程中（而非停药后）出现疾病进展或复发，用PD-1/PD-L1抗体再治疗也无效。这一种才是真正的耐药。

—— 在继发免疫耐药中涉及疾病进展或复发，不得不提的就是免疫治疗过程中的肿瘤假性进展与爆发性进展。

假性进展是免疫治疗专有的现象，是指PD1单抗治疗初期，患者影像学显示病灶增大，按照传统的疗效评价标准RECIST判定为进展，在治疗无效的情况下，患者后期反而出现肿瘤缩小，这种“先增后减”的现象称之为“假性进展”。所以免疫治疗的疗效评价必须综合连续两次评价（间隔4周）才能做出判定。新发的病灶不直接认为是疾病进展，需按照大小进行详细评价，<5*5mm甚至不归于肿瘤负荷内， 所以假性进展并不是耐药！

爆发进展： A.K. Singavi教授的认为爆发进展是：接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT，就出现了疾病进展；肿瘤大小增大了50%；肿瘤生长速度增快了2倍以上。出现爆发进展的患者，一般是对免疫耐药的。某些特定的基因比如EGFR突变、MDM2扩增、MDM4扩增和DNMT3A突变的患者出现了爆发进展。不过目前还处于个案阶段，仍需大量的临床数据支持。

免疫检查点抑制剂并不是万能的“神药”，也存在其缺陷，其中一项就是由于耐药性而导致的响应率不高与肿瘤复发再进展，关于免疫耐药机制，目前基础研究所发现的主要集中在：1、免疫发生或启动阶段；2、免疫效应阶段，直接杀伤肿瘤细胞的过程；3、免疫记忆阶段。具体分为肿瘤内部原因以及肿瘤外部原因，通过肿瘤细胞上特定基因或通路的表达或上调，从而导致肿瘤微环境中免疫细胞的浸润以及功能受到抑制。

既然免疫耐药的机制是多方面的，综合性的，所以解决的方式也应该从多方面进行考虑，如下：

美国食品与药物管理局（FDA）汇总了8个针对黑色素瘤的临床试验数据，共2624例使用PD-1单抗，其中1361例（52%）患者“无效”，肿瘤直接增大（无效）或者先缩小后增大（耐药）。针对这1361例患者，其中有692例患者因为自身状态不错，决定继续用PD-1药；669例患者停止了PD-1治疗，结果发现：

PD-1有效的患者，中位生存期高达32.5个月；

PD-1无效后继续用药的患者，有效率19%，中位生存期24.4个月；

PD-1无效后彻底放弃PD-1治疗的患者，中位生存期只有11.2个月。

2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道了48例恶性黑色素瘤患者，在经过PD-1/PD-L1抗体治疗后耐药或者失败的情况下，使用LAG-3抗体（BMS-986016）80mg 联合PD-1抗体纳武利尤单抗 240 mg，两周一次静脉注射。结果发现：，6位患者肿瘤明显缩小，有效率为12.5%；对于LAG-3表达量大于1%的25位患者来说，有效率20%；对于LAG-3表达量小于1%的患者，有效率只有7.1%。而且副作用也是可耐受的。

临床设计：入组19名经过既往PD-1抗体或者CTLA-4抗体治疗耐药的恶性黑色素瘤患者，使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗。其中，7名患者具有BRAF突变，9名患者接受过PD-1抗体治疗又接受过CTLA-4抗体治疗，所有患者都经过多达4线的既往治疗，也是属于基本没有啥好的治疗方案的重度治疗的晚期肿瘤患者。

临床结果：2名（10.5%）患者有效，其中一名患者肿瘤完全消失，9名患者获得了疾病控制，疾病控制率47.4%，4名患者疾病稳定超过了6个月。中位生存期未达到，半年生存率为68.5%。

副作用：7名患者完成4个剂量的联合治疗，8名患者因为副作用停止治疗，4名因为进展停止治疗。副作用有皮疹、结肠炎、肝炎和垂体炎。

肿瘤中的腺苷这种化合物会通过免疫细胞的A2aR来抑制免疫细胞，而CPI-444是一个针对A2aR的抑制剂。理论上来说，PD-1联合CPI-444可以提高肿瘤中免疫细胞的活性。

临床设计：入组了34名患者，包括肾癌和非小细胞肺癌，其中大部分接受过抗PD-1/PD-L1治疗并耐药，一半以上的患者经过三线以上的既往治疗。不论单药还是联合，CPI-444的剂量为100 mg每日两次，口服。PD-L1抗体T药剂量为840mg，2周一次。

临床结果：在25名可评估患者，肾癌和非小细胞肺癌患者的疾病控制率分别为86%和50%，包括CPI-444单药和联合PD-L1抗体。在7名可评估的RCC患者，4位患者单药使用CPI-444，3位患者病情得到控制；3位患者CPI-444联合PD-L1抗体，病情都得到了控制。在18位可评估的肺癌患者中：11位患者单用，控制率36%；7位患者联合治疗，控制率71%。具体数据如下： 

ALT-803是一种独特的新型白介素-15（IL-15）“超级激动剂”复合物，与体内天然的非复合IL-15相比，ALT-803具有改善的药代动力学特性，更长的淋巴组织持久性和增强的抗肿瘤活性。

该研究入组了23例患者，均为PD-1治疗后复发性或难治性疾病患者，其中21例接受4个剂量水平的ALT-803联合纳武利尤单抗治疗。予以纳武利尤单抗静脉注射3 mg/kg（后根据FDA剂量改为240 mg），每14天一疗程。IL-15超激动剂ALT-803皮下注射1次/周，6周一疗程，共4个疗程持续6个月。ALT-803的剂量浓度依次为：6、10、15或20 ug/kg。主要评估指标：安全性和耐受性，并确定与纳武利尤单抗结合的情况下，推荐用于2期试验的ALT-803的剂量。

结果表明，ALT-803联合纳武利尤单抗客观缓解率为29%（9例），76%的患者疾病稳定。在免疫治疗耐药的9例患者中，联合治疗的疾病控制率高达100%（客观缓解+疾病稳定）。ALT-803联合纳武利尤单抗的中位无进展生存期为9.4个月，中位总生存期为17.4个月。

CMP-001是一种Toll样受体9（TLR99）的激动剂，能够跟TLR9结合，激活不成熟的pDC细胞，让它们产生大量的细胞因子，促使免疫系统更好的识别肿瘤，从“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，是一个全新抗癌机理的药物。不过，跟一般的药物不同，CMP-001使用的时候需要直接注射到肿瘤中。

这个临床试验一共招募了85名PD-1治疗无效或者复发的恶黑患者，同时使用CMP-001和PD-1抗体帕博利珠单抗治疗。在可评估的69位患者中，15位患者肿瘤明显缩小，客观有效率高达22%，其中包括2位患者肿瘤完全消失。

临床设计：38例患者在至少使用一次PD-1抗体之后，接受化疗，化疗方案有很多种。包括：卡铂+培美曲塞+/-贝伐单抗、多西他赛+雷莫芦单抗、长春瑞滨、吉西他滨等。

临床结果：6名未化疗过的患者接受卡铂+培美曲塞+/-贝伐单抗治疗， 3名患者肿瘤明显缩小，包括1名患者2年后仍在持续缓解。32名之前接受过化疗患者用过至少一次PD-1抗体之后有效率25%。

TIL治疗恶性黑色素瘤已经有悠久的历史，然而TIL技术操作相对复杂，成本较高。目前有试验显示， 9例对PD-1抑制剂等免疫治疗不敏感的患者，接受了TIL治疗，其中1例患者疾病完全缓解、2例患者疾病部分缓解、2例患者疾病稳定——有效率33%，疾病控制率55%。没有患者出现3-4级的神经毒性，3例患者出现了低磷血症，总体而言，安全性良好。

在2016 ASCO会议上，报道了梅奥使用PD-1抗体帕博利珠单抗治疗过140例恶黑患者，其中70例有效，70例无效，他们系统地分析了这70例无效患者中的43位的后续治疗过程。43位患者中的22位接受以免疫治疗为基础的治疗，继续使用PD-1抗体纳武利尤单抗或者联合CTLA-4抗体，或者继续帕博利珠单抗联合化疗。结果7例患者肿瘤缩小，3例患者肿瘤稳定无进展，疾病控制率达到45%。

什么是MDM2？p53大家比较熟悉，是一种重要的抑癌基因, 可以促进DNA损伤修复、阻止细胞转化，防止肿瘤形成。而部分原癌基因如MDM2，其指导合成的MDM2蛋白能够直接结合于p53蛋白的酸性活化结构域和部分转录激活结构域,形成p53-MDM2复合物,可以抑制p53介导的转录激活功能。细胞失去重要的督查警卫，而促发肿瘤。

而此靶点被发现与PD1原发耐药密切相关。国际国内都有报道显示具有MDM2扩增的各癌种案例中会对PD1产生耐药。下面给大家展示一个相关案例。

患者50岁男性，肺腺癌，基因检测显示MDM2扩增，伴随KIF5B-RET融合。初始使用白蛋白紫杉醇化疗无效的情况下，改用PD-1单抗K药，用药9天之后，患者的状态急剧恶化，严重的乏力。立刻复查胸部CT：9天时间，肿瘤增大了1.3倍。

目前针对这个靶点也有很多新药在研发。

来源：找药宝典