1.患者，男，61岁，因“左后背疼痛伴发热1月”入院。

2.现病史：

患者自2021年3月初开始，无明显诱因下出现左后背疼痛，始为隐痛，位于左侧肩胛骨下方，无放射痛，伴发热，体温在38℃左右，未予重视，后疼痛逐渐剧烈。

2021-3-14患者出现高热，体温39.5℃，伴咳嗽、咳白痰，至华山医院北院查胸部CT：两肺多发结节。查血常规白细胞正常，未用药。

2021-3-17至上海市第九人民医院查PET-CT：两肺多发实性结节伴代谢升高，两肺散在条索灶，两侧胸膜局部增厚局部伴代谢，左侧胸腔包裹性积液，恶性病变转移灶？特殊感染？建议病理学检查。

2021-3-18行左下肺病灶穿刺术，术后病理提示炎性细胞浸润。

2021-3-24因高热（T：39.5℃）伴咳嗽查胸部CT：两肺多发感染，部分可见液平。予以哌拉西林-他唑巴坦4.5 g q8h联合万古霉素1 g q12h静滴治疗。

2021-3-30收入我科。

3.既往史：

高血压病史10年；糖尿病病史10余年，口服利格列奈、格列齐特；否认肝炎史、结核史。否认外伤史。否认输血史。否认药物过敏史。

1.入院后体格检查：

T：39.5℃，P：78次/分，R：20次/分，BP：131/86 mmHg

神志清楚，自主体位，查体合作，步入病房，全身未见皮疹，双侧颈部及锁骨上未触及肿大淋巴结，胸廓对称，呼吸运动正常，触觉震颤正常，两肺叩诊呈清音，右肺呼吸音粗，左下肺呼吸音低，可及少许湿啰音，心律齐，未及杂音，余无特殊。

2.辅助检查：

血常规：WBC 18.99x10^9 /L↑；NEU% 83.5%↑。ESR 84 mm/h↑，CRP 240.43 mg/L↑，PCT 0.15 ng/mL↑，糖化血红蛋白7.30%，总IgE 301.00 IU/mL，T-spot阳性。肿瘤标记物、肝肾功能、心肌酶、电解质、EBV抗体及DNA、CMV抗体及DNA、G试验等未见明显异常。痰涂片及培养、血培养（-）。

3.病例特点：

老年男性，急性病程；

左后背疼痛伴发热1月，T39.5℃，伴咳嗽、咳白痰；

辅助检查：

①炎症指标：白细胞总数、中性粒细胞比例、C反应蛋白明显升高，降钙素原、血沉略升高；

②胸部CT提示两肺多发感染，部分可见液平；

③血培养、痰培养、G试验、肿瘤指标均阴性

治疗史：哌拉西林-他唑巴坦4.5 g q8h联合万古霉素1 g q12h治疗5天。

4.初步诊断：

1）肺脓肿：细菌？真菌？结核？

     支气管肺癌？

    非感染性肉芽肿性疾病？

2）高血压病

3）2型糖尿病

进一步完善胸部增强CT（2021-3-31）：

两肺多发结节，左侧少量胸腔积液；较2021-3-24片范围增大，建议进一步检查除外特异性感染（真菌感染等）。

2021-4-02  B超引导下肺穿刺：组织送细菌、真菌、结核培养及涂片均为阴性。

肺病变组织二代测序回报：格特隐球菌VGII型(序列数1条)

思考NO.1 ——肺隐球菌病的流行病学及影像学特征？

肺隐球菌病影像改变形态各异，主要表现为结节肿块型、实变型、混合病变型。血管造影征、近端支气管充气征及晕征是其CT表现特点，有助于定性诊断。血管造影征，是指增强后病灶内及肺内血管强化均匀，走形自然。支气管充气征表现为实变型病灶内见支气管影，近端支气管充气征特点为近肺门侧可见支气管深入病灶，走行自然。晕征表现为病灶周围围绕磨玻璃样密度增高影，为周围炎性渗出所致。

不同免疫状态的患者CT表现存在差异。在免疫正常的患者中，结节肿块型多见，多发实变型少见。免疫正常者肺隐球菌病80%为多发病灶，约50%为单侧分布。不同文献报道，肺隐球菌病灶可无明显肺叶分布性、或多发于下叶（75%）、胸膜下（71%）。免疫正常肺隐球菌病患者中，空泡或空洞少见，且以凝固坏死为主，免疫异常者易出现空洞。格特隐球菌感染病灶常较大（可达5~10 cm）。

本病例CT提示两肺多发结节，伴有空洞形成，难以通过影像学鉴别隐球菌病、其他真菌感染或一般细菌感染。

肺隐球菌病影像学（引用自文献）

思考NO.2——宏基因组学第二代测序技术诊断效能

1.mNGS检测感染病原体的专家共识：

推荐意见9：对于呼吸道感染患者，若3d内未通过传统实验室检查获得明确的病原学依据且经验性抗感染治疗无效，推荐留取呼吸道标本进行二代测序检测（Ａ，Ⅱ）

推荐意见12：样本应直接从患者感染部位的体液或组织中进行采集（Ａ，Ⅱ）

推荐意见24：对于呼吸道感染，二代测序在病毒及少见病原体的检测中体现出较好的检测效能；但在细菌、真菌等病原体的检测中，二代测序尚不能准确判断菌群定植或感染状态，仍需依赖临床医师结合患者病情进行进一步分析（Ａ，Ⅱ）

2.宏基因组测序技术存在的问题：

（1）目前尚无统一的各类临床标本mNGS的前处理标准

（2）高通量测序产生的大批量数据需专业生物信息团队进行大数据分析，因较多病原体的基因组数据库尚不完善，分析成本和时间难以控制

（3）对于许多感染性疾病，其特征性的病原谱尚不明确，仅获取患者样本的病原体信息尚不足以明确致病原因和疾病发展过程，难以实现精确治疗和干预

（4）尚未开展与常规检测方法比对的规律性研究，检测的敏感度和特异性需要临床大数据评价及与现有方法的比较

（5）目前大部分的研究和应用是以病原体的定性分析为主，须要进一步扩大数据库规模，将定性信息转变为定量信息，以确保临床诊断结果的准确性。

本病例从感染病灶组织取样送检mNGS，但序列数仅有1条，诊断效能有待商榷。

入院后治疗方案：哌拉西林-他唑巴坦4.5 g q8h联合万古霉素1 g q12h静滴。

胸部CT（2021-4-07）：

两肺多发结节，左侧少量胸腔积液；较前片2021-3-31病灶略有缩小。

患者因发热伴胸痛入院，查血炎症指标升高，胸部CT提示两肺多发感染，部分可见液平。入院后常规病原学检测均为阴性，血NGS提示格特隐球菌VGII型(序列数1条)。根据患者病史特点及对隐球菌特性的了解，综合考虑二代测序检出格特隐球菌序列低，查血隐球菌荚膜抗原检测和乳胶凝集均阴性，哌拉西林-他唑巴坦+万古霉素抗感染治疗1周后复查血常规白细胞、血沉、CRP等均较前下降，复查胸部CT提示病灶较前缩小，患者自觉症状较前明显好转，体温平，考虑抗感染治疗有效，故不考虑肺隐球菌病诊断。继续按肺脓肿常见病原学治疗。

1.肺脓肿

2.高血压病

3.2型糖尿病

1.  此患者急性发病，体温高，血白细胞分类等炎症指标上升非常明显，应首先考虑感染性疾病。但问题是多种病原检测阴性，肺穿刺组织送检多种病原学检查也为阴性。

2. 从胸部CT看，多发高密度团块影，部分伴空洞形成，结合穿刺肺组织NGS发现格特隐球菌（序列数1条），需要考虑肺隐球菌病，但血隐球菌乳胶凝集试验、G试验、GM试验及肺组织病理均未支持隐球菌或曲霉感染。

3. 患者使用广谱抗菌治疗的治疗反应好，按肺脓肿继续抗菌治疗为正确的选择。问题是该患者病原菌需要考虑什么？真菌基本排除后，需要考虑高毒力肺炎克雷伯菌及金葡菌的可能。从胸部CT看，病灶多发应考虑血行播散感染，而患者有糖尿病10年，高毒力肺炎克雷伯菌的可能大。如果发病前没有皮肤等入侵途径，金葡菌的可能性小一些。此患者肺部病灶多、密度高，需要较长疗程，使用抗菌药物中是否一直联合抗MSRA药物需要推敲。

4.  mNGS越来越多地应用于临床感染病的病原检测，对于检测结果应结合患者病情及其他实验室检查结果，综合判断是否有临床意义。

格特隐球菌：

隐球菌是广泛存在于自然界的无菌丝单细胞芽生酵母菌，常见于热带及亚热带地区，主要通过呼吸道、皮肤及消化道进入人体引起疾病。近年来免疫功能正常患者肺隐球菌病不断增多。新生隐球菌和格特隐球菌为主要的人类致病菌。格特变种更易感染免疫正常个体，可侵犯皮肤、肺、骨骼、脑等各种器官，可表现为无症状性感染，皮肤感染，局部肺病或播散性病变，脑膜脑炎等，偶尔引起局灶性颅内肉芽肿。格特隐球菌分为VGI、VGII、VGIII和VGIV四种基因型，致病力尚不明确，在感染格特隐球菌的患者，则有60%~76%患者发生肺部感染。在免疫功能正常宿主，隐球菌感染常局限于肺部，伴慢性肺部疾病的患者更常见。在机体免疫功能受损的情况下，隐球菌可以经血流系统从肺播散至全身任何器官，其中最常见的部位是中枢神经系统。  隐球菌抗原检测诊断隐球菌病的敏感性、特异性高。肺组织培养出隐球菌是目前确诊肺隐球菌病的金标准。

肺脓肿的病原学：

大部分非特异性肺脓肿由厌氧菌引起，健康人发生急性肺脓肿可能由金黄色葡萄球菌感染引起。Meta分析显示，中国健康人群中MRSA的检出率为13.9％，在住院患者中，MRSA在金黄色葡萄球菌中的检出率为43.9%。免疫抑制的患者可由革兰阴性菌感染（肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌）、军团菌、诺卡菌、结核分枝杆菌、曲霉、隐球菌等引起。伴严重慢性肺疾病或免疫防御受损的肺脓肿患者：最常见的病原菌是肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。

作者：邢媛媛 南通一院呼吸科 华山培元学员

          苏佳纯、袁瑾懿 华山医院抗生素研究所

本文首发自华山抗生素所