尽管免疫疗法在非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗中取得了令人瞩目的进步，但免疫治疗耐药仍是不容忽视的问题。好消息来了，近期CLASSICALⅠb /Ⅱ期临床试验的中期结果显示，对于之前免疫治疗后进展的晚期NSCLC患者，semaphorin 4D抗体pepinemab联合PD-L1抑制剂avelumab显示出良好的抗肿瘤活性和耐受性。在该研究中，该联合疗法对免疫治疗耐药患者的疾病控制率为59％，对免疫治疗初治患者的疾病控制率为81％。

研究介绍

佛罗里达州坦帕市莫菲特癌症中心的医学博士Shafique在美国临床肿瘤学会（ASCO）与癌症免疫治疗学会（SITC）共同举办的临床免疫肿瘤学专题研讨会上公布了这一研究结果。 

方法与研究对象

CLASSICAL-Lung试验最初招募了12例免疫治疗初治的Ⅲb / Ⅳ期NSCLC患者进入试验的剂量递增阶段，该阶段每2周分别给予患者5、10和20 mg / kg的pepinemab以及10 mg / kg的avelumab 。随后又招募了50例Ⅲb / Ⅳ期患者进入了Ⅱ期的剂量扩大阶段，其中包括18例免疫治疗初治患者和32例免疫治疗后进展患者。 

根据剂量递增阶段研究结果，Ⅱ期剂量扩大阶段选择了10 mg / kg的pepinemab联合10 mg / kg 的avelumab方案。Shafique博士解释说，“虽然以上三种剂量都是安全的，但我们最终将目标剂量定为10 mg/kg。” 

疗效与安全性

Shafique博士表示，“总体而言，安全性数据令人鼓舞，该药物组合耐受性非常好，没有出现显著不良反应。最常见的不良反应是1度和2度的疲劳、发冷、发烧，并且至今没有出现5级不良反应事件。” 

在疗效分析中，对于之前接受免疫治疗后进展患者，共29例可评估并随访了至少6个月。这些患者中有2例部分缓解（PR），15例病情稳定（SD），疾病控制率达59％。其中，5例患者出现持续至少23周的持久临床获益，有3例患者在最后一次随访时仍在接受积极治疗，其中1例患者接受了1年以上的治疗。

对于免疫治疗初治患者，共21例可评估并至少随访了6个月，其中5例为PR，12例为SD，疾病控制率为81％。3例患者的临床获益≥1年，2例在最后一次随访中仍在继续接受治疗。 

Shafique博士指出，治疗前和治疗中（大约相隔5周）对同一个病灶的活检显示，“存活肿瘤大大减少了，即使对于SD患者，治疗期间重复的活检也没有发现肿瘤细胞。值得注意的是，对于大多数PR或SD患者，治疗后CD8阳性T细胞密度增加，而且其水平似乎与治疗反应相符。” 

作用机理

尽管免疫疗法取得了进步，但NSCLC患者通常还是难治的或对目前可用的药物产生了耐药性，但是semaphorin 4D 似乎扭转了肿瘤微环境（TME）中的免疫平衡，克服了免疫排斥和髓样抑制，Shafique博士认为，“semaphorin 4D与pepinemab联用似乎刺激了T细胞的浸润并改善了T细胞的活性，这有助于缓解肿瘤微环境的抑制性——通过抑制髓样细胞进入肿瘤和髓样细胞的细胞因子分泌。此外，对于肿瘤的免疫治疗而言，更重要的是，临床前模型表明semaphorin 4D与多种检查点抑制剂（包括PD-L1抑制剂avelumab等）具有协同作用。” 

CLASSICAL-Lung试验结果支持该药物联合能够在微环境中逆转髓样诱导的抑制作用并改善T细胞浸润和活性，Shafique博士补充说，研究结果也支持该药物联合能够为之前治疗后进展的晚期NSCLC患者提供潜在益处。 

得克萨斯州大学MD安德森分校癌症中心的Timothy A. Yap表示，“semaphorin 4D可促进功能性免疫浸润进入肿瘤微环境，对NSCLC和其他肿瘤的进展具有抑制作用。虽然CLASSICAL-Lung试验并未一直升级到最大耐受剂量，但确实证明CD8阳性T细胞浸润随治疗持续增加，甚至包括79％的PD-L1低表达或无表达患者，这是对治疗机制的证明。” 

下一步方向

对于研究的下一步，Yap博士建议针对PD-L1低表达或不表达的特定非小细胞肺癌人群，考虑在pepinemab / avelumab组合中加入化疗药物，或者直接进入Ⅱ/Ⅲ期随机试验将该组合与pembrolizumab进行疗效对比。

另外，研究人员还应考虑将该组合应用到非小细胞肺癌以外的其他肿瘤类型中。 

Yap博士补充说，有关抗semaphorin 4D抗体的临床前数据表明，有必要与其他药物（例如抗CTLA-4药物或抗LAG3药物）组合进行研究，并指出三联组合也可能值得探索。

注：Pepinemab是一种人源化单抗，能够靶向并阻断SEMA4D信号传导活性。该药可能会克服免疫排斥和髓样抑制耐药。SEMA4D单抗与免疫检查点抑制剂（包括抗CTLA-4、抗LAG3、抗PD-L1、抗TGFβ）联合使用时，能够增强T细胞浸润性和活性，并已证明可在临床前动物模型中带来持久的肿瘤消退。

来源：medscape

编译 | mirage