遗传性痉挛性截瘫(Hereditary Spastic Paraplegias，HSPs)是一组由80多种疾病组成的遗传异质性疾病，其特征是由皮质脊髓束功能障碍引起的进行性痉挛和下肢无力。尽管HSPs代表罕见或极罕见的情况，有在单个家庭中发现突变基因的报道，总的来说，描述了87种形式，但它们对社会和患者来说是一个重要的健康和经济问题。事实上，它们是慢性和阻碍生活的疾病，仍然缺乏特定的疗法。虽然许多亚型是罕见的，甚至是极其罕见的疾病，但总体而言，据估计全球约有2~8:100000的人患有HSP。

HSP有多种遗传方式，包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传和某些情况下的线粒体遗传。目前，HSP至少有80种亚型。遗传性痉挛性截瘫11型(SPG11)是常染色体隐性遗传中最常见的亚型，其致病因子是KIAA1840基因，该基因编码spatacsin蛋白。总共报告了52例年龄在4-24岁的SPG11患者。他们最初的症状是步态障碍和/或精神发育迟滞。随着疾病的发展，他们可能出现精神发育迟滞、括约肌障碍、视力下降、共济失调、肌萎缩、弓形脚、眼肌麻痹、周围神经病等。除了胼胝体发育不全和脑室周围白质改变外，患者还可能出现皮质萎缩、脑室扩张和小脑萎缩等。中国SPG11患者表现出明显的临床和遗传异质性，没有明显的性别差异。其中，KIAA1840基因的37个致病突变被检测到，它们都引入了spatacsin蛋白的截短突变。KIAA1840基因移码突变是最常见的突变类型。

这些令人困惑的变异对研究HSP病理生理机制的研究人员提出了巨大的要求。但它也提供了关于神经元功能生物学的非常丰富的信息来源——特别是长而脆弱的皮质脊髓神经元。在明显的混乱中，现在似乎出现了某种秩序，因为HSP中突变基因编码的许多蛋白质影响一组有限的细胞机制。这些包括功能上集中于髓磷脂维持、内溶酶体/自噬途径、内质网(ER)形态和线粒体蛋白质的分子。在HSP的常染色体显性形式中，超过40%是由SPAST基因的变异引起的，这些变异导致一种微管切割酶spastin的单倍不足。Spastin似乎在内质网形成、膜重塑、核内体分裂、脂滴代谢和轴突运输中起关键作用。spastin通过其在内质网和微管功能界面的作用，对细胞内钙稳态的调节是必要的。因此，钙失调可能是HSP中破坏神经元功能的一类机制的关键，内质网形态的破坏是HSP发病机制的一个重要特征。

根据最近发表的分析，尽管描述了大量的形式，并鉴定了73个致病基因，但总的来说，分子诊断率在29%至61.8%之间变化，这表明HSP涉及更多的基因和/或需要不同的分子诊断方法。这一领域中积累的数据突出了HSPs的几个独特特征，例如遗传异质性，发现单个基因中的不同突变可以在家族中以显性和隐性性状传递，以及等位基因异质性，导致HSP基因参与其他疾病。基于对蛋白质功能的观察，由HSP相关基因编码的许多不同蛋白质的活性汇聚成一些独特的病理生理学机制。这表明，共同途径可能是一种疗法的潜在目标，可能同时针对几种形式。此外，HSP基因与其他神经疾病的重叠可以进一步扩展这个概念。HSP的经验也可能对与运动神经元功能障碍相关的其他疾病产生更广泛的影响，包括肌萎缩侧索硬化(ALS)和脊髓性肌萎缩(SMA)。尽管遗传或分子机制非常不同，但这些非常不同的疾病仍有可能具有共同的最终途径。

在分子水平上，已知几种途径受到引起HSP的突变的影响，包括膜运输、线粒体功能、细胞骨架、自噬和溶酶体功能、RNA代谢和髓鞘形成。先天性代谢缺陷(IEM)是儿童和成人痉挛性轻瘫的一个罕见且常被低估的原因。具有长轴突和高能量需求的运动神经元和皮质脊髓束似乎特别容易受到代谢缺陷的影响。因此，IEM可导致类似单纯型HSP(孤立性锥体束征)的表型，或更常见的复杂综合征型HSP，其中痉挛性截瘫伴有其他神经或全身症状和体征。由IEM引起的大多数形式的痉挛性截瘫存在于儿童期，但重要的是要认识到一些可能在成年期表现出来，并且具有较温和的表型。对这些病例的识别往往具有挑战性，导致诊断的严重延误。类似于HSP的早期发病形式的HSP和IEM经常被误诊为“脑瘫”,直到进行性特征被识别或进行分子检测。由IEM引起的HSP的早期检测可以改善结果，特别是在存在特定治疗的情况下，并且可以为遗传咨询和预期指导提供信息。诊断依赖于临床模式识别、实验室和影像学研究，并越来越多地依赖于下一代基于测序的分子检测。

遗传性痉挛性截瘫综合征组具有不同的临床特征和广泛的鉴别诊断，包括潜在可治疗的神经代谢紊乱。该组包括5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症、钴胺素C缺乏症、多巴胺反应性肌张力障碍、脑腱黄瘤病、生物素酶缺乏症、GLUT1缺乏综合征、δ-e-吡咯啉羧化酶合成酶缺乏症、高氮血症-高氨血症-高瓜氨酸尿综合征、精氨酸酶缺乏症、多羧化酶缺乏症和X-连锁肾上腺脑白质营养不良。

遗传性痉挛性截瘫的早发形式和伴随痉挛性双瘫出现的先天性代谢错误是脑瘫最常见的“模仿”。这些异质性遗传疾病的早期检测可以为遗传咨询、预期指导提供信息，并改善结果，特别是在存在特定治疗的情况下。诊断依赖于临床模式识别、生化检测、神经成像和越来越多的基于下一代测序的分子检测。1)儿童期发病和复杂形式的遗传性痉挛性截瘫(SPG5、SPG7、SPG11、SPG15、SPG35、SPG47、SPG48、SPG50、SPG51、sp g52 ); 2)最常见的先天性代谢缺陷，其表型与遗传性痉挛性截瘫相似。

治疗和控制HSP的基本方法是解决僵硬、畸形、痉挛和痉挛等症状。神经理疗师建议的锻炼程序是最重要的，主要针对伸展，其次是平衡。目前，各种机器人运动系统被用于改善神经疾病患者的步态。机器人帮助纯粹患有HSP的成年人进行强化训练是有益的。通过机器人辅助训练，伯格平衡和步行米测试分数显著提高。

根据文献研究，患有亚甲基四氢叶酸还原酶不足的复杂HSP患者接受维生素B12(每月1000毫克)、亚叶酸(每天45毫克)治疗，非常有限的证据，包括非对照研究和病例非常有限的证据，包括非对照研究和病例报告。GABAB受体激活剂巴氯芬作为解痉剂鞘内或口服给药以放松肌肉。鞘内给药方式比口服给药方式更有效且毒性更小。文献调查中只有一项研究显示，平均每天90μg剂量的ITB对HSP病例有效。ITB已被证明可以减少下肢痉挛，改善步行量表评分。另一项研究表明，给予ITB可改善成人过敏性紫癜患者的肌电图和改良阿什沃斯量表(MAS)评分。同样，另一项研究表明，ITB也减少痉挛和保留肌肉力量。4-氨基吡啶作为钾通道阻断剂用于神经系统患者，以改善行走能力。连续15天两次口服达法普利啶(10 mg)后，痉挛性截瘫评定量表(SPRS)和12项多发性硬化步行量表(MSWS-12)均有显著改善。同样，在另一项研究中，MAS评估也有所改善，该研究包括口服相同剂量达菲普定的SPG4和SPG15患者。这些研究是在小组中进行的，需要进行有限的进一步对照研究来确定达菲普定的疗效。

在含有SPG8、SPG4、SPG3A和其他常染色体显性变异体的HSP队列的非对照临床试验中，发现肌肉注射A型肉毒杆菌毒素(BoNTA)治疗痉挛有效。将500-750μBoNTA注射到双臂的小腿三头肌中，进行18周的拉伸练习，结果增加了舒适的步态速度。研究表明物理治疗对HSP患者有效。到目前为止，仅发表了一个病例报告，表明电刺激对一名26岁男子改善运动神经元功能的功效。连续三个月每周三次的股四头肌和前部肌肉组织双侧刺激改善了步态分析性能结果，并且该病例报告被评定为非常低。

来源：神经科学论坛