这是医学里最让人烦恼的问题之一：为什么某些突发心脏病或者卒中的人有着正常的胆固醇和血压水平，也从不吸烟，没有糖尿病和家族性心血管疾病史，为什么没能躲开厄运？是否隐藏着血管里会带来风险的暗物质？

研究人员已经发现，骨髓中异常累积的变异干细胞会在十年内将个体死亡的风险提高 40%~50%，通常是由于心脏病突发或者卒中所致。

什么是未定潜能的克隆造血（CHIP）？

未定潜能的克隆造血（Clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP) ，或称意义不明的克隆性造血，是一种常见的与衰老相关的生物学状态，其特点是造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSC）发生某些基因突变。研究表明，40岁以下的该亚型的比率少于1%，而超过70岁的，可能比率会高达10%~20%。

作为免疫系统的警犬，白细胞来自骨髓中的干细胞。每一天，都会有数百个这样的干细胞进入血液，然后开始快速复制出 100 亿个血细胞来取代那些已经死亡的细胞。

有时候，这些骨髓干细胞中的一个会偶然发生变异，由它分裂复制来的白细胞就携带了同样的变异。

“有些变异不过是过去事件的标志，没有任何持续的后果。”哈佛医学院和丹娜法伯癌症研究所的血癌专家戴维·斯蒂恩斯玛博士（Dr. David Steensma）说道。但是，其他的变异，尤其是那些和白血病有关的变异，似乎赋予了干细胞在骨髓中累积的新能力。结果骨髓中就出现了一种增长最快、最具生存能力的干细胞。

比起普通干细胞，变异的干细胞在骨髓中存活得更久。而它们的后代——在白细胞中所占比例越来越大的那些细胞——会带着变异出现在血液里。

变异白细胞与心血管病风险

当研究人员检查那些带有这类变异白细胞的人的资料时，最大的意外出现了。相比那些没有 CHIP 的同胞，他们在接下来十年里去世的风险增加了 54%，死因都是心脏病突发和卒中。

新近两篇Nature论文揭示CHIP导致造血干细胞过多，它会影响近10%的70岁以上的人，并增加一个人患白血病、心脏病、卒中的风险（Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2786-7. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2819-2）。CHIP和高胆固醇血症或者高血压一样危险，但又独立于后两者发生作用。

两项前瞻性队列研究Biolmage（n=370）和Malmo Diet and Cancer （MDC）（n=640）研究在校正了年龄、性别、2型糖尿病、胆固醇、HDL、吸烟和高血压后发现，CHIP患者发生冠心病的风险增加1.9倍。未来，或可将CHIP纳入心血管病高危人群的筛查条件。

有研究发现，绝经过早与心血管病之间的关联独立于传统的心血管危险因素（如肥胖、高血压等），多个国家的心血管指南将过早绝经列为“风险增强因素”。

2020年11月9日，来自美国的学者在Circulation在线发表了一项研究[Circulation. 2021 Feb 2;143(5):410-423.]，提出女性过早绝经将导致CHIP，这可能是心血管病发病的根本原因。该研究纳入了两个队列中（WHI及UK Biobank）19606名绝经后妇女，其中418名（2.1%）为自然过早绝经，887名（4.5%）为手术性提前绝经。在有过早绝经史的妇女中，各队列的CHIP总患病率为8.8%（115/1305），无绝经史的妇女为5.5%（998/18301）（P<0.001），且CHIP患病率随着绝经年龄的提前逐渐增加。

不断增加的证据已经让研究心脏的科研人员们大吃一惊。布里格姆妇科医院（Brigham and Women’s Hospital）的心血管科医生、哈佛医学院教授彼得·利比博士（Dr. Peter Libby）将 CHIP 形容为自他汀类药物以来，心血管科学领域最重要的发现。

麻省总医院预防心脏病学主任、哈佛医学院医学助理教授Pradeep Natarajan说，“如果你能在这些与年龄相关的突变发生之前预防它们的发生，那么你就有可能在阻止从癌症到心血管疾病中获得好处。” 

但这些变异的白细胞是如何导致了心脏病呢？一个线索引起了科学家的注意。容易阻塞的血管里满是这些白细胞，也累积了炎症和能导致血管破裂的物质。也许变异的白细胞导致了动脉粥样硬化，或者加速了病程的发展。

不健康饮食与CHIP

一项新的研究表明，不健康的饮食与CHIP的较高流行率有关。研究人员称，这种基因变异是一种“新出现的重要性”的新风险因素，而且与CHIP状态无关，不良心血管事件和死亡的发生率更高。

在一项对44000多名成年人的观察研究中，低摄入量水果和蔬菜、高摄入量红肉的不健康饮食使CHIP出现的可能性增加了25%，而这种流行率随着饮食质量的提高而降低。报告饮食健康的参与者发生的心血管事件较不健康饮食者少，尽管这一发现在统计学上并不显著。这项研究由波士顿马萨诸塞州总医院医学博士Romit Bhattacharya领导，于2021年6月9日在线发表在JAMA心脏病学杂志上。

在这项分析中，Bhattacharya和他的团队试图了解饮食质量和CHIP流行之间是否存在关联。这项回顾性队列研究使用了英国生物样本库的44111名参与者的数据，年龄在40~70岁之间，在研究开始时没有冠状动脉疾病或血液癌。他们的结果来自血液DNA全外基因测序。研究人员从2006年到2010年招募了这些参与者，并对他们进行了前瞻性随访，直至2020年5月。

在基线检查时，参与者提供了关于病史、药物、吸烟史和饮食习惯以及其他生活方式因素的详细信息。通过食物频率问卷的回答用来评估饮食质量。

如果健康食品（如水果和蔬菜）的摄入量低于所有调查结果的中位数，并且不健康食品（如红肉、加工食品和加盐）的摄入量高于中位数，则饮食被归类为不健康。健康饮食的定义与不健康饮食的定义相反。其余的受试者被归类于中等质量的饮食。

大多数人群（87.4%）为中等质量饮食，7.5%为健康饮食，5.1%属于不健康饮食。总的来说，在5.7%的人群中发现了CHIP，并且随着饮食质量的提高，其所占比例下降。

CHIP在不健康饮食参与者中的比例为7.1%，在中等质量饮食参与者中的比例为5.7%，在健康饮食参与者中的患病率为5.1%（趋势P=0.003）。重要的是，在CHIP患者中没有发生癌症。

新的心血管病危险因素

预防心脏病专家已经开始对CHIP感兴趣，因为它正成为一个新的引起重视的心血管疾病的危险因素。

“正如我们的实验室和其他人几年前发现的那样，CHIP是一种新的心血管风险因素，其重要性正在显现，”资深作者、马萨诸塞州总医院预防心脏病科主任Pradeep Natarajan医学博士指出。

“尽管过去50年来人们对可改变的危险因素已经有了很好地认识，但心血管疾病仍然是世界上主要的死亡原因。Natarajan说：“这激发了我们寻找可能影响这种风险的新的危险因素的兴趣。”“如果CHIP是由不良饮食引起的，那么改变饮食习惯，养成更健康的饮食习惯可能会有所帮助。”

纽约市西奈山心血管再生医学主任Hina Chaudhry医学博士说：“这项观察分析表明，饮食干预可能为CHIP患者提供低风险的治疗干预，难道这不是常识吗？”。Chaudhry认为，不良的饮食会引起表观基因组的剧烈改变，因此它通过许多机制而不是CHIP本身诱发动脉粥样硬化。我们现在所知道的是与CHIP相关，尽管它不是病因，但一个糟糕的饮食会对你的一切都有影响。

这项研究得到了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的资助。