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免疫药物在食管癌治疗中的探索不断前移,其在食管癌围术期的探索积极开展中。Ⅱ期临床试验NICE研究已证实新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗可为中国食管鳞癌患者带来明确获益,且安全性良好。基于NICE研究的成功经验,NICE 2研究正在开展中,旨在深入探索免疫联合化疗、免疫联合放化疗及传统放化疗三种新辅助治疗方案中,哪种新辅助治疗方案能为可切除食管癌带来更多获益。
在此我们分享一例食管胸中段鳞癌(cT3~4aN2M0,Ⅲ期)的老年患者的诊疗经过。患者加入NICE 2研究项目,首先接受新辅助同步放化疗方案±卡瑞利珠单抗免疫治疗方案5周期,疗效评价为临床部分缓解(cPR)。随后,患者行手术治疗,术后病理提示主要病理缓解(MPR),存在部分淋巴结阳性。患者术后接受卡瑞利珠单抗辅助治疗1年余,近期末次随访提示患者疾病无进展,无病生存期(DFS)已超24个月,患者获益显著。
病例分享医生:
上海市胸科医院
李洪选 教授
病例点评专家:
上海市胸科医院
刘 俊 教授
基本情况
病例资料
基本信息:男性,69岁。
主诉:进食梗阻感3月余。
现病史:患者因“进食梗阻感3月余”入院就诊,2021年9月25日PET/CT提示考虑食管癌伴上纵隔食管右旁及最上纵隔血管旁淋巴结转移。2021年9月27日食管镜活检确定为食管鳞癌。后续治疗经过详见下文。
既往史:有吸烟史50年,每日约20支。有饮酒史50年,每日约100ml。
辅助检查
PET/CT(2021-09-23):食管中段管壁增厚,氟代脱氧葡萄糖(FDG)代谢增高,考虑食管癌,上纵隔食管右旁及最上纵隔血管旁肿大淋巴结,FDG代谢增高,考虑淋巴结转移可能。
食管镜(2021-09-27):距门齿30~35 cm见新生物,占全周,不规则隆起,中央溃疡。病理:鳞状上皮高级别上皮内瘤变,癌变。
食管造影(2021-10-08):
诊 断
食管胸中段鳞癌(cT3-4aN2M0,Ⅲ期)
诊疗经过1
新辅助治疗:免疫联合同步放化疗
治疗方案:
1. 放疗:
靶区:食管病灶+上纵隔食管右旁+最上纵隔血管旁肿大淋巴结;剂量及照射方式:IMRT,180cGy/fx,DT:4140cGY/23FX。
2. 免疫联合化疗:
免疫方案为卡瑞利珠单抗200mg d1,化疗方案为TC方案(紫杉醇91mg d1+卡铂237mg d1)。
具体用药经过:
疗效评价1
治疗效果:疗效评价为临床部分缓解(cPR)。
不良反应:骨髓抑制1级,放射性食管炎1级。
食管造影(2021-10-08 vs 2021-11-26):上图和下图对比。
胸部CT(2021-09-23 vs 2021-11-25):上图对比下图。
食管镜(2021-11-26):距门齿30~35 cm见右壁疤痕样改变,NBI略呈褐色改变,局部未见明显残留病变。40 cm贲门张闭佳,交界黏膜清晰。提示食管恶性肿瘤,新辅助治疗后改变。
诊疗经过2
手术治疗
治疗方案:2021年12月3日,行全麻胸腔镜McKeown(翻身三切口)肿瘤根治术。
术后病理
主要病理学缓解(MPR),食管黏膜至肌层结构紊乱并纤维组织增生及淋巴细胞浸润,小区见灶性坏死并见多核巨细胞反应,黏膜下及深肌层见少量高分化鳞状细胞癌巢,大小2.5×2×1.5cm3,见脉管侵犯,结合病史符合治疗后改变(肿瘤占瘤床≤10% TRG2)。胃切缘未见肿瘤累及。食管圈未见肿瘤累及。淋巴结1+/14组、2+/25枚见肿瘤转移,“右喉返神经旁组”见纤维组织增生并泡沫细胞反应,结合病史符合治疗后改变。
治疗经过3
辅助治疗:免疫治疗
治疗方案:2022年1月7日~2022年6月2日给予卡瑞利珠单抗辅助治疗。后因免疫性肺炎(2级)停药,肺炎好转后恢复免疫治疗,2022年8月26日~2022年3月26日继续给予卡瑞利珠单抗辅助治疗。
疗效评价3
治疗效果:疗效评价为疾病稳定(SD)。
不良反应:免疫性肺炎(2级)。
处理办法及效果:暂停免疫维持治疗,2月后肺炎好转。
末次随访:2023年9月21日,疾病无进展。DFS已24个月。
病例小结
在此我们分享一例初诊为食管胸中段鳞癌(cT3-4aN2M0,Ⅲ期)、入组NICE 2研究的老年男性患者的病例。患者通过影像学和食管镜病理活检明确为食管鳞癌,同时伴有局部淋巴结转移。患者首先接受新辅助同步放化疗方案±免疫治疗的方案5周期,其中免疫联合同步放化疗方案2周期,放化疗方案3周期,免疫方案为卡瑞利珠单抗,化疗方案为TC方案。治疗效果明显,疗效评价为cPR。患者顺利接受根治手术,术后病理诊断为:MPR,但存在淋巴结转移阳性。随后,患者术后接受卡瑞利珠单抗辅助治疗1年余。末次随访时患者疾病无进展,DFS已超24个月,提示病情控制良好,患者生存期得到显著延长。
病例点评
Q1、该患者为一位69岁初诊为食管胸中段鳞癌(cT3-4aN2M0,Ⅲ期)的男性患者,伴上纵隔食管右旁及最上纵隔血管旁淋巴结转移。患者加入NICE 2研究后接受免疫联合同步放化疗的新辅助治疗,请您结合相关临床证据及指南推荐,谈一下该方案用于食管癌新辅助治疗的效果和安全性?
刘俊教授:新辅助同步放化疗是目前指南推荐的局晚期可切除食管癌患者的标准治疗方案,部分临床研究提示新辅助化疗也可作为可选方案,免疫治疗用于食管癌的探索在持续深入,无论是在晚期食管癌一线治疗,还是二线治疗领域,均已有众多临床研究涌现,证实了免疫联合化疗治疗食管癌具有优势。近年来,在局晚期可手术食管癌患者中,探讨新辅助免疫联合化疗或新辅助免疫联合放化疗的获益成为热点。
既往荟萃分析提示,与新辅助免疫联合化疗相比,新辅助免疫联合同步放化疗的疗效有所提升,但不良事件风险可能增加,可能要对患者进行一定筛选。在NICE 2研究中,接受新辅助卡瑞利珠单抗联合放化疗的患者,应具有较低肿瘤负荷和较局限的淋巴结转移范围,并在治疗中严格把控放疗剂量和靶区,以尽可能规避放疗所导致的不良反应风险。从该患者的治疗情况来看,新辅助免疫联合同步放化疗的疗效达到了cPR,且安全性良好。
Q2、患者在接受免疫联合同步放化疗的新辅助治疗后,治疗效果达到cPR。请您基于临床经验谈一下,新辅助治疗策略采用这种免疫联合同步放化疗是出于哪些考量?卡瑞利珠单抗在此治疗方案中发挥的临床价值?
刘俊教授:该病例中患者在接受免疫联合同步放化疗的新辅助治疗后,达到了cPR,术后评估结果提示患者为MPR,提示患者整体治疗效果良好。从机制角度来讲,免疫和放疗的联合具有协同增效的作用:一方面,放疗可直接导致肿瘤细胞的免疫源性死亡,增加T细胞招募;另一方面,肿瘤细胞中的免疫相关通路可在放疗过程中被激活,从而调节T细胞免疫活性。此外,放疗还可调节肿瘤微环境,提高趋化因子水平,从而促进具有杀伤作用的T细胞向肿瘤细胞迁移。同时,机体免疫功能提高后,进一步激活杀伤性T细胞,可改善肿瘤组织缺氧状态,进而增强肿瘤细胞对放疗的敏感性,提高放疗效果。目前,免疫联合放疗抗肿瘤是临床研究的热点,我们在这方面也开展了大量的探索工作。可以说,无论是从作用机制还是临床研究方面,新辅助免疫联合放疗治疗食管癌都是一种十分具有潜力的方案。
在该病例患者的治疗过程中,卡瑞利珠单抗发挥了重要的治疗作用。卡瑞利珠单抗用于食管癌的探索已经积累了诸多循证医学证据,包括ESCORT研究、ESCORT-1st研究、ESCORT-RWS研究、NICE研究等,均提示了卡瑞利珠单抗用于晚期或局晚期食管癌的良好疗效和安全性。本患者中我们采用了免疫联合放化疗新辅助治疗及术后免疫单药维持的方案,患者DFS显著延长,提示卡瑞利珠单抗在其中发挥了重要价值。
Q3、患者在顺利接受根治术后,继续接受卡瑞利珠单抗免疫单药维持治疗1年,末次随访时仍未复发,DFS超过2年。你如何评价术后免疫单药维持的必要性及这一治疗结果?
刘俊教授:目前将免疫治疗作为肿瘤术后辅助治疗的临床证据并不多。在食管癌领域,也仅有CheckMate-577研究。该研究中,患者在术后接受了新辅助同步放化疗后,若没有实现pCR,则继续接受免疫单药治疗具有更好的治疗效果,DFS达22.4个月。这提示,免疫治疗用于食管癌术后可能发挥较重要的治疗作用。
该病例中患者为根治术后患者,在接受卡瑞利珠单抗免疫单药治疗1年后,DFS超过2年,这很好证实了卡瑞利珠单抗用于食管癌术后辅助治疗的价值。除个例经验外,我们更期待临床研究的验证。关于新辅助免疫联合化疗后是否有必要继续免疫单药辅助治疗,以及进一步细分需要接受免疫辅助治疗的患者,期待NICE 2研究带给我们更多答案。
从经验角度来讲,此类局晚期食管癌患者仅接受新辅助免疫同步放化疗的全身治疗强度可能并不足,因此需要在术后需要辅助治疗。另外,通过ctDNA和微小病灶残留(MRD)可能有助于筛选需要接受免疫单药治疗的患者,这些都是未来的重要探索方向。
Q4、请您对这一病例进行概括性的点评与总结。
刘俊教授:该患者是一位局晚期食管癌患者,患者在接受新辅助免疫联合同步放化疗后,获得了良好的治疗效果,临床评价为cPR。但临床评价和病理评价往往存在一定差异,最终术后病理证实为MPR,治疗效果较好。尽管在治疗过程中出现了2级肺炎,但在对症处理后得到有效缓解,患者在术后继续接受了免疫单药辅助治疗。目前患者DFS已超过2年。
该患者是入组了NICE 2研究的患者。NICE 2研究正在开展中,该研究设计了三种较常见的新辅助治疗方案,其研究结果将对临床为可手术的局晚期食管癌患者制定更优化的治疗策略带来较大的影响,也将为未来保留食管器官的治疗抉择提供更多参考意义。期待未来在局晚期食管癌领域有更多的治疗方案被写入相关指南。
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