作者 | 武汉大学人民医院 高霞 张志敏

本篇要点

1.对于老年患者，年龄并非ICIs的绝对禁忌证，全身功能状态、PS评分或合并症可能是与免疫治疗疗效更为相关的考量因素。

2. 自身免疫性疾病患者为治疗潜在人群，但需要警惕irAEs及AIDs症状的再现或加剧。

3. 合并间质性肺病的患者是免疫相关性肺炎的高危人群，在使用免疫治疗的过程中，需加强临床监测，做好基线评估，必要时纤维支气管镜下肺泡灌洗排除特殊病原学感染。

4. HBV/HCV/HIV感染患者：非免疫治疗临床应用的禁忌，应用还需积累临床经验。

5.主要脏器功能不全及PS评分≧2分的患者，可在临床监测下适当的使用免疫治疗。

【上篇回顾：驱动基因阳性NSCLC患者的免疫治疗】

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）作为现代医学领域极具突破性的治疗手段，在肿瘤治疗方面展现出巨大潜力。然而，对于特殊人群而言，其临床应用存在诸多特殊性与复杂性，需要更多的研究论证。根据《ICIs特殊人群应用专家共识》中、英文版以及最新版《ICIs相关的毒性管理指南》，将特殊人群定义为三大类（并存病、伴随用药、特殊临床条件等）、十余小类。对于这部分特殊人群的免疫治疗，需要谨慎选择和密切关注。

老年患者会发生免疫衰老现象，且临床研究中老年患者入组比例偏低，西南肿瘤组数据报告显示，只有1/4的临床试验受试者年龄≥65岁；年龄≥80岁的肿瘤临床试验受试者只有4%，目前多个研究证实接受免疫治疗的老年非小细胞肺癌（英文全称，NSCLC）患者队列中，年龄≥65岁和<65岁具有相同的疗效，且安全性良好，但年龄≧70岁的患者疗效不确定，年龄≧80岁的患者数据有限。

在本中心的一项回顾性研究中发现：

①≥75岁患者的治疗获益低于75岁以下患者，且TRAEs发生率更高；

②≥80岁患者接受免疫治疗的疗效有限且irAEs发生率高，因此应谨慎使用ICIs；

③高龄并非ICIs的禁忌证，全身功能状态、PS评分或合并症可能是与免疫治疗疗效更为相关的考量因素。

因此，对于老年患者来说，往往合并较多的基础疾病，随着年龄增加，主要脏器功能亦随之降低，在给予免疫治疗前，其体能状态、合并疾病、合并用药等因素需要全面考虑，需警惕免疫相关不良反应（irAEs）的发生。

在免疫治疗临床研究中通常把自身免疫性疾病（AIDs） 患者排除在外，主要原因是PD-1和CTLA-4在维持自身耐受中具有重要作用，AIDs患者通常需要免疫抑制剂治疗，可能会影响ICIs治疗效果。在临床实践中，有AIDs病史或正在接受原发病治疗的肿瘤患者，有可能在接受ICIs治疗后出现原发病症状加剧，或出现新的irAEs，有时甚至会危及生命。

2017 ASCO年会摘要报道了一项FDA汇总基础AIDs患者使用PD-1/PD-L1抑制剂的治疗情况，共有552例参加22项PD-1/PD-L1免疫治疗药物临床试验的患者被确诊为自身免疫性疾病史，其中无任何患者需要在基线治疗时应用糖皮质激素，最常见的自身免疫疾病是甲状腺疾病（n=188），银屑病（n=70）和白癜风（n=44），ICIs导致的自身免疫疾病恶化发生率分别为6%~16％。

AIDs为免疫治疗潜在人群，与正常人相比，其免疫系统处于异常激活状态，在此基础上应用免疫治疗时，一方面或许能增强对原发病灶（如肿瘤等）的治疗作用，但另一方面，也极大地提高了免疫相关不良事件发生的概率，因此，对于这一部分患者应根据具体情况选用免疫治疗，并需警惕irAEs及AIDs症状再现/加剧。给予ICIs治疗前，建议做好评估，并充分知情。

如果是神经系统AIDs，或AIDs为中重度或处于活动期且免疫抑制剂不能控制或需要高剂量免疫抑制剂控制症状，则不推荐使用ICIs。在启动ICIs治疗前，尽量把泼尼松剂量降低到目标范围（＜10 mg/d）。在接受ICIs治疗期间，需要密切监测irAEs或AIDs症状再现或加剧。

有研究显示，在NSCLC中，既往存在间质性肺异常（ILA）是ICIs诱导的间质性肺疾病（ICI-ILD）的危险因素，ILDs相关肺炎危险因素的单因素和多因素logistic回归分析结果显示，既往存在的间质性肺疾病是ICI-ILD的独立预测因子。来自北卡罗来纳州6个医疗保健中心的数据显示，既往ILD病史、阻塞性肺病、和基线胸部CT上已存在的纤维化与ICI-ILD发生风险增加相关，没有发现ICI-ILD与高龄、胸部放射治疗或肿瘤组织学类型之间的明确关联。

肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病等慢性肺病的患者是免疫相关性肺炎的高危人群，这提示对于这部分人群，在使用免疫治疗的过程中，需加强临床监测，做好基线评估，必要时纤维支气管镜下肺泡灌洗排除特殊病原学感染。

有病毒性肝炎病史的患者，是ICIs治疗的潜在人群。在一项对237例接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者的临床研究中进行分析，其中32例患者合并HBV感染，乙肝感染患者发生3级及以上严重肝炎的概率更高（12.5% 对 1.9%，P=0.0021)，但毒性可控。对于合并HBV感染的NSCLC患者，免疫治疗总体安全有效，但对于病毒DNA仍处于复制阶段的患者，需首先用抗病毒药物，待DNA载量基本稳定再用ICIs治疗。CheckMate 870研究是一项兼具回答乙肝患者、EGFR阳性患者以及固定剂量30分钟输注可行性的多重真实世界问题的研究，结果表明，无论HBV、EGFR和PD-L1状态如何，每2周纳武利尤单抗 240 mg 30分钟输注在既往接受过治疗的亚洲晚期NSCLC患者中的耐受性良好。

HIV感染的患者，目前临床研究数据较少。在一项研究中纳入73例患者，分析ICIs治疗在HIV感染晚期癌症患者中的安全性和有效性。其中62例患者接受抗PD-1治疗，6例接受抗CTLA-4治疗，4例接受抗PD-1/CTLA-4治疗，1例接受序贯伊匹单抗和纳武利尤单抗治疗，NSCLC、黑色素瘤和Kaposi肉瘤均观察到客观缓解，≥3级AE发生率为9%，没有发生新的不良事件，研究提示，ICIs治疗HIV感染患者晚期癌症并没有出现新的安全信号，ICIs可能是该患者群体中安全有效的治疗选择。

HBV、HCV 或HIV携带的恶性肿瘤患者并非ICIs临床应用的禁忌。部分研究显示，ICIs 对病毒复制有抑制作用。HBV/HCV携带者不增加irAEs风险，但少数会出现乙肝复燃；ICIs治疗携带HIV的肿瘤患者具有活性，坚持抗逆转录病毒疗法患者没有出现病毒复制加速、机会性感染和新的毒性。

结合患者感染史，建议治疗前进行HBV/HCV/HIV 血清学检查，对于HBsAg 阳性患者，需常规进行核苷类似物（NAs）预防治疗和动态检测HBV-DNA。

对于既往感染(HBsAg 阴性，HBcAb 阳性) 者，是否需要常规预防NAs 以及检测HBV-DNA 暂无定论，但可定期检测HBsAg，由于停药后的ICIs 活性可能是多种多样的，预防性抗病毒治疗的时长难以确定，目前认为最好持续到ICIs 停药后6个月。

HIV感染者特定肿瘤患者的绝对数相对较小，且被临床研究排除在外，相关PD-1/PD-L1 抑制剂应用的剂量、毒性和可行性数据还需要积累经验和开展临床研究，因此，对HIV携带者，ICIs应用还需积累经验。

PS≧2分患者为潜在获益人群，但使用免疫治疗时需特别注意毒性反应。对于PS≥2 分患者，因其通常为老年、伴有其他合并症或器官功能障碍，具有高度异质性和复杂性，研究显示：PS=2分患者或许是ICIs治疗的潜在获益人群，但尚无高级别循证医学证据支持，建议结合患者治疗目标，权衡利弊，谨慎使用；对PS=3分者，不推荐给予ICIs治疗。

基线存在心衰、肾衰或肝功能不全肿瘤患者，使用免疫治疗发生irAEs可耐受，并可观察到部分患者出现有效应答，因此，对于基线器官功能障碍患者，可在临床监测下适当的使用免疫治疗。

孕妇是一个特殊人群，当前，绝大多数免疫治疗药物缺乏充足的针对孕妇群体应用的安全性评估数据，因此，只有在全面权衡母体疾病严重程度对孕妇生命构成的威胁以及对胎儿潜在影响等多方面复杂因素后，才可能在极为特殊的情况下考虑使用。

结核感染的患者也是特殊人群，这部分人群的免疫治疗需多学科评估，对于结核活动期的患者，需谨慎使用免疫治疗，同时监测结核感染情况并抗结核治疗。

总之，许多特殊人群因为入组条件限制，常常被排除在临床试验以外，缺乏临床疗效及安全性数据，因此，对于特殊人群免疫治疗的研究需要更加深入和全面，进一步了解不同特殊群体中各类免疫治疗的最佳适应证、禁忌证以及规范的治疗流程，为临床实践提供更充实的依据。

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