作者：江苏省人民医院 王静

系统性红斑狼疮（SLE）是一种常见的自身免疫性疾病，累及全身多器官，以血清中存在抗核抗体等多种自身抗体为突出表现。狼疮性肾炎（LN）是SLE较常见且严重的并发症，约50％的SLE患者存在肾脏受累，是导致其死亡的第二大原因，且未缓解的LN患者死亡率更高。因此，发现并及时干预LN，选择有效的治疗方案，对改善患者的预后有重要意义。

LN的管理通常包括两个阶段：积极的诱导治疗和较长时间的维持治疗。诱导疗法旨在逆转免疫介导的炎症过程，并通过在短时间内给予高剂量的免疫抑制剂来实现疾病缓解。维持治疗的目的是确保持久的反应和防止复发。然而标准治疗的显著局限性是完全缓解率低、复发风险和肾脏持续炎症导致进行性肾功能恶化。甚至需要重复和长时间的治疗来控制疾病，导致严重的副作用。因而迫切需要开发具有更好疗效和安全性的靶向药物。

SLE是由自身免疫反应引起的，由固有和适应性免疫系统对含有核酸的细胞颗粒产生不适当的免疫反应所致的自身免疫性疾病。遗传因素与环境因素的相互作用可能引发疾病，导致细胞因子、T细胞、B细胞和巨噬细胞水平的免疫失调。因此针对潜在LN发病机制靶点的生物制剂正在逐渐出现。

1.以B淋巴细胞为核心的靶向治疗

B细胞参与狼疮系统性器官损伤的病理过程，包含肾脏病变的自身免疫致病过程，是引起自身抗体产生和免疫复合物在肾脏沉积、激活补体导致肾功能进行性损伤的最大推手。以B细胞为核心的靶向治疗策略已经写入LN指南，已成为当前和未来的研究热点。

自身反应性B细胞逃逸中枢和外周免疫耐受检查点、B细胞过度活化及其释放的驱动T细胞和树突状细胞刺激的细胞因子、B细胞表面分子的失调以及B细胞生物学相关的细胞内信号通路均是导致B细胞异常的原因，参与SLE的发病。在此基础上，靶向B细胞及其相关分子和通路的异常已经成为控制狼疮的有效策略。B细胞的存活和成熟取决于通过细胞表面配体（如BAFF、CD19和CD20）传递的信号。

利妥昔单抗（Rituximab）是CD20单抗，被批准用于非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病等疾病。LUNAR研究表明显示，在皮质类固醇和MMF的基础上加用利妥昔单抗，可显著降低抗dsDNA和C3/C4水平，虽然利妥昔单抗组出现了更多部分反应，但总体反应无统计学的显著差异。

贝利尤单抗（Belimumab）是一种人源IgG1γ单抗，可特异性结合可溶性B细胞刺激因子(BLyS)，于2011年3月获得美国FDA的批准，成为首个用于SLE的靶向药。BLISS-LN研究证实贝利尤单抗可早期改善东亚SLE患者的肾脏预后。尽管BLISS-LN证实了贝利尤单抗治疗LN的安全性与有效性，但排除了1年内接受透析或eGFR＜30 ml/min/1.73 m²的患者。江苏省人民医院肾内科团队在毛慧娟教授指导的临床研究中，观察了4例接受透析的重症LN使用贝利尤单抗的安全性及有效性。贝利尤单抗按10mg/kg给药，4例患者最终都脱离透析，且未发生不良事件。这些案例给贝利尤单抗在伴有中、重度肾损的LN患者中的应用提供了很好的依据。BEAT-LUPUS研究表明，利妥昔单抗（2次输注，间隔2周），然后在第一次使用利妥昔单抗后4~8周接受贝利尤单抗治疗显著降低SLE患者IgG抗dsDNA抗体水平并延长严重复发的时间。

泰它西普是全球唯一获批的治疗SLE的双靶点生物制剂，其Ⅱb期研究结果在2019ACR大会报告，2021年3月获批上市。泰它西普用药后4周起效，显著降低蛋白尿水平，240mg组48周可改善肾脏受累情况。

CD19 CAR -T治疗在SLE治疗中是可耐受且高效的。研究数据表明，CD19 CAR -T细胞治疗不仅能有效消耗患者的B细胞，还能导致这种系统性自身免疫性疾病的无药物缓解。治疗的临床效果在患者B细胞重建后仍然存在。

2.针对共刺激途径的疗法

阿尼鲁单抗（anifrolumab）是Ⅰ型干扰素受体拮抗剂，目前已经在2021年于美国和日本获批上市，用于正在接受标准疗法的中度至重度SLE成人患者。3期TULIP试验中提示，接受标准治疗的中重度SLE患者使用阿尼鲁单抗治疗可显著更早、更大程度地达到狼疮低疾病活动状态甚至缓解。

TYK2是一种细胞内激酶，介导干扰素(IFNs)和白细胞介素-10 (IL-10)、IL-12和IL-23等参与SLE发病的关键细胞因子的信号传导。Deucravacitinib是一种口服的选择性TYK2抑制剂，已被FDA批准用于银屑病的治疗中。Ⅱ期临床研究PAISLEY证明其可有效安全地用于SLE患者的治疗中。

巴瑞克替尼（Baricitinib）是一种可逆的选择性JAK1和JAK2抑制剂，已被许多国家批准用于治疗类风湿关节炎和特应性皮炎。在三期临床研究SLE-BRAVE-I中，巴瑞克替尼可显著改善SLE疾病活动性。

大量靶向B细胞、T细胞、炎症因子和细胞信号通路的生物制剂已经出现。然而，只有少数被纳入LN的治疗指南，且长期使用的安全性和疗效大多未知。因此，仍需要许多临床试验来进一步验证其安全性和有效性，以实现基础与临床的转化。

来源：整理自中国医学论坛报“狼疮性肾炎规范化诊疗”专题，江苏省人民医院张承宁教授审阅