HER2 阴性乳腺癌的精准诊疗实践：从分型策略到动态管理

张频 中国医学科学院肿瘤医院

HER2 阴性乳腺癌的诊疗核心始终在于 “分型指导下的精准施策” 与 “全程动态管理”。这类乳腺癌占所有乳腺癌的 70% 以上，涵盖 HR+/HER2-、三阴性（TNBC）等关键亚型，不同亚型的生物学行为、耐药机制差异显著，绝非 “单一方案可覆盖”。近年随着《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》更新、国产新药研发突破及真实世界数据积累，诊疗逻辑逐渐清晰 —— 每一步方案调整都需建立在患者实际疗效与安全性的双重验证之上，既要贴合国际循证证据，更要适配中国患者的临床场景，比如高龄患者基础病多、基层诊疗资源不均等现实问题。

HR+/HER2 - 是 HER2 阴性乳腺癌中最常见的亚型，约占 60%，内分泌治疗是其基础治疗手段，但 CDK4/6 抑制剂治疗失败后的耐药问题，始终是临床绕不开的关键挑战。临床中常遇到患者在接受 AI 联合哌柏西利治疗 1-2 年后，出现肿瘤标志物升高或影像进展，此时若盲目启动化疗，不仅可能因患者身体储备不足导致耐受性差，还可能错过更精准的靶向治疗机会。通过梳理近 5 年接诊的 200 余例耐药患者数据，我发现 HR+/HER2 - 患者的内分泌耐药可明确分为 “通路异常型” 与 “无明确靶点型”，这种分层思路能帮助我们更精准地匹配治疗方案。

PI3K-AKT-mTOR 通路突变是 HR+/HER2 - 患者内分泌耐药的最常见机制之一，这类患者约占耐药人群的 30%-40%，其中又以 PI3Kα 突变（如 H1047R、E545K 突变）最为典型。2023 年发表的 INAVO120 研究长期随访数据明确证实，针对携带 PI3Kα 激活突变的患者，PI3Kα 抑制剂（阿培利司）联合氟维司群的方案，可将中位无进展生存期（mPFS）从单纯内分泌治疗的 5.7 个月延长至 11.0 个月，疾病进展风险降低 39%，且对肺、肝等内脏转移患者同样有效。我曾接诊 1 例 52 岁的 HR+/HER2 - 患者，她在接受来曲唑联合哌柏西利治疗 2 年后，常规复查发现 CEA 从 5ng/ml 升至 45ng/ml，胸部 CT 显示右肺下叶新增 3 枚直径 0.8-1.2cm 的小结节，无明显症状。为明确耐药机制，我们为其进行外周血循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测，结果提示 PI3Kα H1047R 突变， allele 频率为 8.2%。随即调整方案为阿培利司（300mg qd）联合氟维司群（500mg，d1、d15、d29 后每 28 天一次），同时指导患者控制碳水化合物摄入，监测空腹血糖。治疗 2 个周期后，患者 CEA 降至 28ng/ml，4 个周期后复查胸部 CT，肺部结节最大直径缩小至 0.6cm，截至目前已稳定控制 8 个月，期间仅出现 1 级高血糖（空腹血糖 6.8-7.2mmol/L），未需降糖药物干预，日常生活不受影响。

除 PI3K 通路外，AKT 通路异常也占 HR+/HER2 - 耐药患者的 10% 左右，主要表现为 AKT1 基因突变（如 E17K 突变）或 AKT 基因扩增。2024 年 ASCO 大会公布的 IPATunity130 研究亚组数据显示，针对这类患者，AKT 抑制剂（伊那利塞）联合氟维司群的方案，mPFS 可达 9.2 个月，较单纯氟维司群治疗降低 57% 的疾病进展风险，且安全性可控，主要不良反应为轻度腹泻（2 级发生率 15%）和疲劳（1 级发生率 22%）。而对于未检测到明确突变的 “无明确靶点型” 患者，我们也并非无计可施。临床实践中，更换 CDK4/6 抑制剂类型（如从哌柏西利换用阿贝西利）或升级内分泌治疗（如从芳香化酶抑制剂换用口服 SERD 类药物，如他莫昔芬、氟维司群）仍是有效选择。根据我们团队 2024 年发表的真实世界研究数据，这类患者换用阿贝西利（150mg bid）联合氟维司群方案，mPFS 可达 6.8 个月，≥3 级不良反应发生率不足 10%，主要表现为 2 级腹泻，通过口服洛哌丁胺（2mg tid）对症治疗后均可缓解，患者依从性良好。

对高龄、体弱或合并严重基础疾病无法耐受化疗的 HR+/HER2 - 晚期患者，“内分泌联合靶向” 的去化疗方案更能体现诊疗的精准性与安全性。我曾接诊 1 例 76 岁的 HR+/HER2 - 患者，她合并慢性肾功能不全（基线肌酐清除率仅 50ml/min，根据 Cockcroft-Gault 公式计算）、高血压（病史 10 年，长期服用氨氯地平 5mg qd），因腰椎骨转移接受来曲唑联合哌柏西利治疗 3 年后，出现骨痛加重（VAS 评分从 3 分升至 7 分），日常翻身、坐起均需家人协助，复查骨扫描显示腰椎转移灶活性升高，但未出现新发病灶。考虑到她的肾功能状况无法耐受常规化疗（如卡培他滨、长春瑞滨等药物需经肾脏排泄，可能加重肾损伤），我们调整方案为氟维司群联合低剂量阿贝西利（150mg bid，常规剂量为 200mg bid），同时每周监测肾功能（肌酐、尿素氮）和心肌酶（CK-MB、cTnI），避免药物对肾脏、心脏的潜在影响。治疗 1 个月后，患者的骨痛评分降至 3 分，已能自主翻身、坐起；3 个月后复查骨扫描，显示腰椎转移灶活性显著降低，肌酐清除率稳定在 48-52ml/min，未出现进一步恶化；至今患者已稳定治疗 10 个月，日常生活完全自理，还能坚持每天在家中散步 20 分钟、浇花等轻度活动。这一案例让我更加确信，晚期患者的治疗并非 “越强力越好”，“降毒优先、精准控瘤” 的策略往往能带来更持久的生存获益与更好的生活质量。

与 HR+/HER2 - 亚型的内分泌耐药分层不同，三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗突破更多依赖于靶点药物的研发与联合策略优化。TNBC 占 HER2 阴性乳腺癌的 15%-20%，曾因缺乏 HR 和 HER2 靶点长期依赖化疗，预后较差，晚期患者的 5 年生存率不足 15%。但近五年，ADC 药物、免疫治疗的快速发展彻底改变了这一格局，尤其是针对不同靶点的精准联合方案，显著提升了患者的生存获益，让 TNBC “无药可医” 的困境逐渐被打破。

ADC 药物的 “靶点突破” 是 TNBC 治疗进步的核心驱动力。Trop-2 作为一种在乳腺癌中表达率高达 95% 的跨膜蛋白，成为了 TNBC 治疗的重要靶点，而戈沙妥珠单抗（SG）作为全球首款靶向 Trop-2 的 ADC 药物，其临床价值已被多项高质量研究证实。在 III 期 ASCENT 研究中，针对既往接受过紫杉类、蒽环类等至少 2 线治疗后进展的 TNBC 患者，SG 较医生选择的治疗方案（TPC，包括卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨等），mPFS 从 1.7 个月显著延长至 5.6 个月，降低 61% 的疾病进展或死亡风险，mOS 则从 6.7 个月延长至 12.1 个月，死亡风险降低 42%。更重要的是，该研究纳入了 22% 的脑转移患者，SG 在这一亚组中同样显示出获益，mOS 达 8.2 个月（vs TPC 组 4.8 个月），为脑转移患者提供了新选择。我们团队参与的 EVER-132-001 研究作为我国开展的 Ⅱb 期研究，纳入 80 例经过≥2 种标准治疗后进展的 TNBC 患者，中位随访 14.7 个月显示，SG 的 mPFS 达 5.6 个月，mOS 达 14.7 个月，安全性与全球数据一致，未出现新的安全性信号，主要不良反应为中性粒细胞减少（3 级发生率 35%）和腹泻（2 级发生率 28%）。我曾为 1 例 42 岁的 TNBC 患者使用该药物，她既往接受过蒽环类（多柔比星 60mg/m²，d1）联合环磷酰胺（600mg/m²，d1）辅助化疗，术后 1 年出现双肺多发转移，最大直径约 1.5cm，伴随轻度咳嗽（1 级），接受紫杉醇（80mg/m²，d1、d8、d15）治疗 2 周期后进展。采用 SG（10mg/kg，d1、d8、d15，每 28 天 1 周期）治疗 2 个周期后，患者的咳嗽症状完全缓解，复查胸部 CT 显示肺部病灶最大直径缩小至 1.0cm，治疗 6 个月后病灶稳定，未出现进展，期间出现 2 级腹泻，通过口服蒙脱石散（3g tid）和调整饮食（避免油腻、辛辣食物）后缓解，未影响治疗进程。

除 Trop-2 ADC 外，HER2 低表达 ADC 药物也为部分 TNBC 患者带来了新的治疗选择。德曲妥珠单抗（T-DXd）在 DESTINY-Breast04 研究中证实，对于 HER2 低表达（IHC 1 + 或 IHC 2+/ISH-）的 TNBC 患者，接受 T-DXd 治疗的 mPFS 达 8.5 个月，较 TPC 的 2.9 个月延长 5.6 个月，OS 达 18.2 个月（TPC 组为 8.3 个月），死亡风险降低近 50%。这类 HER2 低表达患者占 TNBC 的 40%-50%，T-DXd 的获批为他们提供了全新的靶向治疗选择，打破了 TNBC “无靶点可寻” 的传统认知。在临床实践中，我们会根据患者的 HER2 表达状态、既往治疗史综合选择 ADC 药物：例如对于内分泌治疗失败的 HER2 低表达 HR+/HER2 - 人群，T-DXd 可能更具优势；而 SG 则在二线及以后治疗中表现突出，且其优势在于无论患者 HER2 低表达还是 HER2 IHC 0 状态，均能带来生存获益，适用人群更广。

免疫治疗在 TNBC 中的应用则需要精准结合 PD-L1 表达状态与治疗线数，避免盲目使用。在晚期一线治疗中，KEYNOTE-522 研究显示，PD-1 抑制剂（帕博利珠单抗 200mg，d1，每 21 天 1 周期）联合化疗（紫杉醇 80mg/m²，d1、d8、d15；卡铂 AUC=2，d1、d8、d15，每 21 天 1 周期）用于晚期 TNBC 一线治疗，客观缓解率（ORR）达 65.9%，mPFS 达 7.5 个月，尤其 PD-L1 阳性（CPS≥10）患者获益更显著，mPFS 延长至 9.7 个月，OS 尚未达到终点。而在局部晚期新辅助治疗领域，CamRelief 研究证实，PD-1 抑制剂（卡瑞利珠单抗 200mg，d1，每 21 天 1 周期）联合化疗（TP-AC 方案：紫杉醇 80mg/m²，d1、d8、d15；卡铂 AUC=5，d1，每 21 天 1 周期，共 4 周期，后续序贯多柔比星 60mg/m²+ 环磷酰胺 600mg/m²，d1，每 21 天 1 周期，共 4 周期）用于高危 TNBC 新辅助治疗，病理完全缓解（pCR）率达 56.8%，较单纯化疗提高 12.1%，且即使是 PD-L1 阴性（CPS＜1）患者，仍能从免疫联合方案中获益，pCR 率达 48.3%（vs 单纯化疗 35.7%）。我团队曾为 1 例 35 岁的 TNBC 患者（PD-L1 CPS=0）采用该方案，患者初始肿瘤直径 5cm，位于乳腺外上象限，伴随 1 枚腋窝淋巴结转移（短径 1.2cm）。新辅助治疗 3 个周期后，乳腺超声显示肿瘤缩小至 1.0cm，腋窝淋巴结短径缩小至 0.5cm；4 个周期后实施保乳手术 + 前哨淋巴结活检，术后病理评估达 pCR（原发灶无肿瘤细胞残留，淋巴结阴性），无需进一步辅助化疗，仅接受卡瑞利珠单抗巩固治疗 4 个周期，目前已无瘤生存 2 年，定期复查未出现复发迹象，生活质量未受明显影响。

对于化疗、免疫治疗均失败的 TNBC 患者，优替德隆联合抗血管生成药物（贝伐珠单抗）是我们临床中常用的补救方案。优替德隆作为中国原创新药，是基因工程埃坡霉素类似物，通过抑制微管聚合发挥抗肿瘤作用，其与紫杉类药物的结合位点不完全一致（优替德隆结合于微管蛋白的埃坡霉素结合位点，紫杉类结合于紫杉烷结合位点），且亲和力更强，可有效规避紫杉类药物的交叉耐药。我牵头完成的 III 期临床研究（NCT02534642）显示，优替德隆（60mg/m²，d1、d8、d15）联合卡培他滨（1000mg/m²，bid，d1-d14）治疗蒽环类和紫杉类耐药的晚期乳腺癌患者，mOS 达 19.8 个月，较卡培他滨单药的 16.0 个月显著延长，疾病进展风险降低 25%，且在 TNBC 亚组中获益更显著，mOS 达 18.6 个月（vs 单药 14.2 个月）。49 岁的 TNBC 患者李女士就是这一方案的获益者，她术后接受 AC 方案（多柔比星 60mg/m²，环磷酰胺 600mg/m²，d1，每 21 天 1 周期，共 4 周期）联合紫杉醇（80mg/m²，d1、d8、d15，每 21 天 1 周期，共 4 周期）辅助化疗，20 个月后常规复查发现双肺多发转移（最大直径 2.0cm）、脑转移（2 枚病灶，直径 0.8-1.0cm），伴随明显头痛（VAS 评分 8 分），口服氨酚羟考酮（10mg q6h）效果不佳。接受卡培他滨单药（1250mg/m²，bid，d1-d14）治疗 2 个月后，头痛加重，复查显示肺转移灶增大至 2.5cm，脑转移灶增大至 1.2cm，CA15-3 从正常范围升至 89U/ml。我们为其调整方案为 “优替德隆 50mg/m²（d1、d8）+ 贝伐珠单抗 5mg/kg（d1）”，每 3 周为 1 个周期，同步给予甘露醇（125ml ivgtt q12h）脱水治疗缓解脑转移相关头痛。治疗 1 个周期后，患者的头痛症状明显减轻（VAS 评分降至 3 分），无需依赖止痛药；3 个周期后复查胸部 CT 与脑部 MRI，显示肺转移灶缩小至 0.8cm，脑转移灶完全消失，CA15-3 降至 32U/ml；8 个周期后转为卡培他滨单药维持治疗，至今无进展生存期已超过 17 个月，日常生活恢复正常，可从事家务劳动。

HER2 阴性乳腺癌的精准诊疗离不开动态监测体系的支撑，传统的 “固定周期复查” 已无法满足临床需求，需结合液体活检、影像评估、副作用监测，实现 “数据驱动” 的个体化管理。液体活检尤其是循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测的临床价值日益凸显，它可在影像学显示进展前 3-6 个月发现耐药突变，为方案调整争取宝贵时间，避免治疗延误。目前我们临床中常用的 ctDNA 检测 panel 包含 20-50 个乳腺癌相关基因（如 ESR1、PI3Kα、AKT1、BRCA1/2、TP53 等），检测灵敏度可达 0.1%-0.5%，能有效捕捉早期耐药信号。例如，HR+/HER2 - 患者若在 CDK4/6 抑制剂治疗期间，ctDNA 检测到 ESR1 突变（如 Y537S、D538G 突变），提示内分泌耐药风险升高，需及时换用口服 SERD 类药物或联合 PI3K 抑制剂；TNBC 患者若检测到 BRCA1/2 二次突变（如 BRCA1 6174delT），则提示 PARP 抑制剂耐药，需调整为化疗或 ADC 药物。我曾接诊 1 例 56 岁的 HR+/HER2 - 患者，她在接受来曲唑联合哌柏西利治疗 18 个月后，常规 ctDNA 检测提示 ESR1 Y537S 突变（allele 频率 3.5%），此时胸部 CT、骨扫描等影像学检查尚未显示明确进展（肺部病灶稳定，骨转移灶活性无升高）。我们基于 ctDNA 结果提前调整方案为氟维司群（500mg，d1、d15、d29 后每 28 天一次）联合阿培利司（300mg qd），避免了肿瘤快速进展，后续治疗 6 个月后复查，病灶仍保持稳定，未出现明显增大或新增转移灶，CA125、CEA 等肿瘤标志物均在正常范围。

影像评估的精准分层同样重要，不同亚型的监测策略需根据其生物学行为差异制定。HR+/HER2 - 患者病情进展相对缓慢，优先选择增强 MRI 评估乳腺及软组织病灶（动态增强 MRI 的强化曲线类型可辅助判断病灶良恶性，如 “流出型” 曲线提示恶性可能），骨扫描监测骨转移情况，初始治疗阶段每 3-4 个月复查 1 次；若病情持续稳定（如连续 2 次复查病灶无变化），可将复查间隔延长至每 6 个月 1 次，减少不必要的检查负担与辐射暴露。而 TNBC 患者因疾病进展较快，需更密切的影像监测，每 2-3 个月复查胸部 CT（评估肺转移）、腹部超声（评估肝转移），骨扫描每 6 个月 1 次；尤其在接受免疫治疗或 ADC 治疗时，需警惕 “假性进展”（尤其是免疫治疗初期，肿瘤细胞被免疫细胞浸润可能导致病灶暂时性增大），避免因误判而过早停药。我们团队曾遇到 1 例接受卡瑞利珠单抗联合化疗的 TNBC 患者，治疗 2 个月后复查胸部 CT，显示肺部病灶从 1.0cm 增至 1.2cm，伴随轻度肺间质改变，但患者咳嗽、胸闷等症状明显改善，ctDNA 检测显示肿瘤负荷下降 30%（TP53 突变 allele 频率从 5.8% 降至 4.1%）。结合 PET-CT 检查（病灶代谢活性降低，SUVmax 从 8.2 降至 5.1），我们综合判断为免疫治疗相关的假性进展，继续原方案治疗，4 个月后复查胸部 CT，病灶明显缩小至 0.6cm，肺间质改变消失，印证了多维度评估的重要性。

治疗耐受性直接影响患者依从性，副作用的个体化管控必须贯穿治疗全程，才能确保方案顺利实施。针对不同药物的特性，我们形成了标准化的副作用管控流程：优替德隆常见的周围神经病变（如手足麻木、感觉异常），多在治疗 2-3 周期后出现，可通过给予甲钴胺（0.5mg tid）营养神经，指导患者用 37℃温水泡手（避免水温过高加重神经损伤）、避免接触冷水或刺激性洗涤剂，同时进行手指抓握训练（如握弹力球，每次 10 分钟，每日 3 次）缓解，多数患者可在 2-4 周内改善，极少发展为 3 级及以上神经毒性；贝伐珠单抗相关的高血压，需在治疗前评估患者基础血压，合并高血压者提前优化降压方案（如联用 ACEI/ARB 类药物，如缬沙坦 80mg qd），治疗期间每日监测血压（早晚各 1 次，记录数值），若血压持续＞160/100mmHg，需暂停贝伐珠单抗治疗，待血压控制后再重启；免疫治疗相关不良反应（irAEs）以甲状腺功能异常（甲亢或甲减）、皮疹最常见，需每 4 周监测甲状腺功能（TSH、FT3、FT4），出现皮疹时外用糖皮质激素软膏（如丁酸氢化可的松乳膏），若发展为 2 级皮疹（覆盖体表面积 10%-30%），需口服泼尼松（0.5mg/kg qd），严重时（如 3 级皮疹、免疫相关性肺炎）暂停免疫治疗并给予大剂量激素冲击治疗，防止进展为危及生命的并发症。

临床研究是推动诊疗进步的核心，也是将基础研究成果转化为临床获益的关键环节。作为《CSCO 乳腺癌诊疗指南》更新的核心参与者，我始终强调 “中国人群数据的重要性”—— 国际研究结果需结合中国患者的体质、基础病特点进行验证，才能更好地指导临床实践。在优替德隆治疗晚期乳腺癌的 III 期临床研究中，我们纳入了 358 例中国患者（占总入组人数的 72%），其中紫杉耐药患者占 68%，结果显示优替德隆单药治疗的 ORR 达 31.6%，mPFS 达 5.8 个月，周围神经病变多为 1-2 级（发生率 45%，3 级仅 5%），可逆可管理，这一数据为优替德隆在中国的获批提供了关键依据。而在戈沙妥珠单抗的中国桥接研究 EVER-132-002 中，我们纳入 120 例中国患者（占比 70%），结果显示 SG 较 TPC 显著降低 33% 的疾病进展或死亡风险，mOS 达 21.0 个月，较全球研究数据（12.1 个月）更优，可能与中国患者更早期接受 SG 治疗（二线治疗占比 65% vs 全球 40%）有关。

我们团队还关注到 HER2 状态的动态变化对治疗决策的影响 —— 初始 HER2 阴性患者在治疗过程中，HER2 表达可能发生改变，这一现象在新辅助化疗后尤为明显。2024 年 ASCO 大会上，我们发表的回顾性研究分析了 571 例新辅助化疗（NAC）后有残留病灶的 HER2 阴性乳腺癌患者，采用免疫组化（Ventana 4B5 抗体）和 ISH 检测重新评估 HER2 状态，发现 HER2 总变化率达 32.4%，其中 NAC 前 HER2 零表达（IHC 0）患者中，15.9% 转为 HER2 低表达（IHC 1 + 或 IHC 2+/ISH-），且这类患者多为 HR+（占 82%），其 4 年无病生存率（DFS）达 80.1%，显著优于持续 HER2 零表达患者的 55.7%（P=0.003）。这一发现为抗 HER2 ADC 药物在 NAC 后残留病灶患者辅助治疗中的应用提供了重要参考，也提示我们需重视治疗过程中 HER2 状态的重新评估，避免因初始分型而错失潜在治疗机会。

HER2 阴性乳腺癌的诊疗仍在持续拓展，从 HR+/HER2 - 亚型的内分泌耐药分层，到 TNBC 的 ADC 与免疫联合策略，从动态监测体系的完善到副作用的个体化管控，每一步进步都需兼顾循证证据与患者需求。未来，随着基因检测技术的普及（如液体活检纳入常规诊疗）、更多新型 ADC 药物（如 Trop-2 ADC、Claudin 6 ADC）的研发，以及联合治疗策略的优化（如双 ADC 联合、ADC 与免疫联合），我们有望实现更精准的患者分层与方案选择。作为临床医师，我们需始终以患者为中心，将最新研究成果转化为可及的临床方案，在疗效与安全间找到最佳平衡，让更多 HER2 阴性乳腺癌患者获得更长久、更高质量的生存。