减重手术能减少2型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者发生代谢性疾病风险，这强调了消化道对于调节代谢病及胰岛素灵敏度和炎症反应的重要性。前期研究证实，在当代饮食条件下，十二指肠黏膜增生激发胰岛素抵抗（IR）信号，并可能造成代谢性疾病。十二指肠黏膜表面重建术（Duodenal mucosal resurfacing，DMR）是通过热消融治疗T2DM、NAFLD或NASH患者的一种微创内镜手段。基于人类的Ⅰ期临床研究揭示DMR能够有效改善T2DM患者糖化血红蛋白（HbA1c）指标。一项正在进行的2年期单臂多中心研究（Revita-1）评估了DMR的安全性和可行性，证明DMR可改善接受口服降糖药治疗的T2DM患者的血糖栏目主持人和肝功能指标。另外一项随机多中心安慰剂对照研究（Revita-2）的初步结果则证明DMR可以降低T2DM患者的空腹血糖水平。

研究简介

此项多国联合研究对DMR在啮齿、大型动物中的研究和基于人的首次临床研究，以及DMR技术的进展进行介绍。文章发表于《消化内镜》[Gastrointest Endosc 2019， 90 （4） ：673-681]杂志10月刊。

啮齿动物研究 文章首先通过两种啮齿动物模型研究DMR 对糖耐量的影响。选取IR糖尿病的GK大鼠和野生型非糖尿病对照SD大鼠，将上述两种大鼠各自随机分为假手术组（n=5）和黏膜磨损组（n=9）。假手术组使用无创探针，实验组使用气囊充气磨蚀装置，通过剖腹术和胃造口术插入十二指肠进行黏膜处理。随后进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT），收集口服葡萄糖后0、10、20、30、60、120和180分钟尾静脉血液并进行分析。通过非配对t 检验比较手术前和手术后的血糖水平。结果显示，与假手术组相比，DMR能够显著降低黏膜磨损组GK 大鼠的高血糖水平；而DMR对两组SD大鼠的血糖均无影响。

DMR导管和技术的发展 DMR是在不影响深层黏膜下肌层组织的前提下对十二指肠表面黏膜组织进行消融。首先向十二指肠黏膜下注射盐水抬高黏膜下层，从而形成热屏障和均匀的消融表面，再利用球囊中的热液消融十二指肠黏膜表面。该技术最初使用双导管设备，一个导管用来抬高黏膜下层，通过针孔向黏膜下层注射盐水，另一导管负责消融黏膜。后来发展为单导管设备，同时具备黏膜下层抬升和热液消融功能。图 DMR导管系统的演变 A：双导管系统；B：单导管系统，黑色装置是一台奥林巴斯电子结肠镜PCF-160AL，在DMR中并行使用

大型动物研究 由于猪在十二指肠管腔直径、黏膜厚度和内窥镜通路方面与人类相似，研究者在约克郡猪中测试了双导管DMR安全性。研究选取15只约克郡猪，在测量十二指肠管腔直径后，对距幽门≥8 cm的十二指肠黏膜进行消融。术后约7天进行内窥镜检查随访，观察消融区，评估是否存在损害或不良事件。研究者分别在消融3、14、28、42、180天后将动物处死并进行组织学分析，评估消融深度、组织愈合程度以及是否存在感染或胰腺炎。对消融后第3天处死动物进行分析显示，DMR成功地对十二指肠黏膜和浅表黏膜下层进行了热液消融术，未发现对固有肌层的热损害。组织学分析显示，黏膜再生愈合在6周内完成。所有动物中均观察到轻微黏膜下层炎症及纤维化，其中3例出现黏膜下层增生胶原带。所有动物手术前后血常规均正常，未发现全身性感染、肠道出血或肠穿孔。

FIH人类临床研究 在大型动物模型成功测试DMR安全性后，进行了首次人体研究（FIH），通过FIH单臂临床试验评估DMR的安全性和有效性。该研究将对糖尿病临床中心57例接受DMR手术的患者进行24个月随访。患者目前完成了DMR术后第1、3、6个月的随访及第1、3个月的内窥镜检查。

结果显示，在双导管消融中，患者平均接受2.4次消融，平均用时90分钟。DMR操作过程中无不良事件发生，其中3例出现术后十二指肠狭窄，经单次扩张后缓解。所有患者在3个月内都被观察到完整的黏膜再生。DMR后第1或3个月，未观察到炎症，11例患者观察到轻度纤维化。术后6 个月的HbA1c、肝转氨酶和纤维化-4指标降低。接受治疗患者的体重较基线略有下降，但与HbA1c变化无关。

DMR技术从双导管设备发展为单导管设备，缩短了手术时间。在FIH研究中，使用双导管系统完成手术的中位时间为90分钟，使用单导管可将手术时间缩减至69分钟。文章通过在啮齿动物、大型动物以及人的临床研究证明了DMR的安全性及其对糖尿病患者改善代谢的积极作用。DMR对人的代谢影响有待进一步研究。

（首都医科大学附属北京友谊医院消化内科  郝其源  整理）

专家点评

胰岛素抵抗相关代谢性疾病新疗法安全性和有效性初获验证

首都医科大学附属北京友谊医院  张澍田

DMR是一种内窥镜干预措施，旨在靶向针对十二指肠黏膜来治疗IR相关代谢性疾病，包括T2DM、NAFLD和（或）NASH。在大型动物模型中证实了DMR可成功实施且对组织无损伤。FIH人类研究进一步证明了其安全性和可耐受性。当评估DMR安全性时，需要考虑十二指肠内镜治疗的固有风险。作为正在进行的Revita-2研究的动物实验室培训的一部分，最初的DMR安全性测试表明，DMR可安全地在十二指肠绒毛和隐窝的浅表消融。胃十二指肠支架和胃内球囊的功效和安全性研究报告显示严重不良反应发生率约为5%，而DMR严重不良反应发生率约为2%。现在和未来的研究有助于确定后续是否需要改进导管以最大化患者安全性和器械易用性。

DMR对T2DM患者有改善代谢的作用，可影响糖尿病和肝指数。消融长度与代谢参数的改善呈正相关。在接受DMR治疗的患者中观察到血糖改善是进一步的证据，表明十二指肠在代谢控制中起重要作用，而十二指肠黏膜的表面置换可能会消除重要的病理性IR信号。

虽然其他消融技术已应用于胃肠道，但十二指肠黏膜下抬举和热液消融在小肠独特的解剖结构中为消融提供了多个优势：① 热液消融是非干燥的，黏膜蛋白变性使十二指肠组织凝结，并导致黏膜组织逐渐脱落，且无明显胃肠道出血风险；②热液消融可提供一致的温度-时间曲线，从而能够精确控制消融深度，而不受组织与不规则十二指肠表面接触的限制；③通过抬高周围黏膜的方式，即用盐溶液向黏膜下注射，将表层肠黏膜与黏膜下层和（或）肌层黏膜分开，从而保护较深的组织结构，即使在十二指肠黏膜下间隙较薄的部位，也能确保消融安全。在猪模型中进行的安全性研究也证明了这一点。该研究强调了热液消融的可行性，消融仅限于浅表肠黏膜，并且不会损伤下层的肌层黏膜或更深的结构。

总之，DMR从动物实验验证转化为早期人类可行性研究，证明其可以改善代谢。随机临床研究目前正在进行，评估其安全性、有效性、持续性的Revita研究也正在进行，未来还需要进一步的研究来了解这种独特的治疗方法对代谢疾病的影响机制。

（本文刊发于中国医学论坛报2019年11月28日D1版，如需转载，请联系授权）